子宮頸部扁平上皮癌では、神経成長因子とその受容体であるチロシンキナーゼTrkAが過剰発現している

Nerve growth factor and its receptor tyrosine kinase TrkA are overexpressed in cervical squamous cell carcinoma.

• Sam Faulkner
• Nathan Griffin
• Christopher W Rowe
• Phillip Jobling
• Janine M Lombard
• Sonia M Oliveira
• Marjorie M Walker
• Hubert Hondermarck

抄録

神経成長因子（NGF）とその受容体は癌の進行に関与することが多くなってきているが、子宮頸癌での発現は不明である。本研究の目的は、子宮頸がんにおける NGF、その前駆体（proNGF）、およびそれらの受容体であるチロシンキナーゼ受容体 TrkA、共通ニューロトロフィン受容体 p75、プロニューロトロフィン受容体 sortilin のタンパク質発現を明らかにすることであった。扁平上皮癌（SCC）と腺癌（AC）という2つの主要なサブタイプを含む子宮頸癌（n=287）のコホートを対象に免疫組織化学検査を行った。正常子宮頸部組織（n=28）も解析した。タンパク質の発現は、コンピュータを用いた染色強度のデジタル定量化により決定し、組織型、年齢、悪性度、腫瘍の大きさ、リンパ節浸潤、病期を含む臨床病理学的パラメータとの比較統計解析を行った。子宮頸がんでは、正常子宮頸部組織と比較して、NGF、proNGF、TrkA、p75、ソルチリンの発現が高かった。NGFとTrkAは、ACと比較してSCCで過剰発現していた（それぞれ=.0006、<.0001）。NGF(=.0053)、proNGF(=.0022)、p75(=.0002)は発現していたが、TrkAやソルチリンは発現していなかった。さらに、腫瘍微小環境への神経浸潤は、汎神経マーカーPGP9.5を用いて評価した。浸潤神経は子宮頸部腫瘍の27％で検出され、TrkAを発現していた。子宮頸がん細胞株HELAを用いた機能調査では、Trkチロシンキナーゼ阻害剤GNF-5837がERK1/2活性化を低下させ、細胞生存率を低下させることが示された。これらのデータから、子宮頸がんにおけるNGFとTrkAの過剰発現が明らかになり、このサブタイプの子宮頸がんにおけるNGF-TrkAシグナル伝達経路を標的とした治療の可能性が示唆された。

Nerve growth factor (NGF) and its receptors are increasingly implicated in cancer progression, but their expression in cervical cancer is unclear. The objective of this study was to define the protein expression of NGF, its precursor (proNGF), as well as their receptors, the tyrosine kinase receptor TrkA, the common neurotrophin receptor p75 and the pro-neurotrophin receptor sortilin in cervical cancer. Immunohistochemistry was performed in a cohort of cervical cancers (n = 287), including the two major subtypes of the disease: squamous cell carcinomas (SCC) and adenocarcinomas (AC). Normal cervical tissues (n = 28) were also analyzed. Protein expression was determined by computer-based digital quantification of staining intensity and comparative statistical analyses were made with clinicopathological parameters including histological subtype, age, grade, tumor size, lymph node invasion, and stage. The expression of NGF, proNGF, TrkA, p75, and sortilin was higher in cervical cancer compared to normal cervical tissues. NGF and TrkA were found overexpressed in SCC compared to AC ( = .0006 and  < .0001, respectively). The expression of NGF ( = .0053), proNGF ( = .0022), and p75 ( = .0002), but not that of TrkA or sortilin, was associated with increasing grade in SCC. In addition, nerve infiltration into the tumor microenvironment was assessed using the pan-neuronal marker PGP9.5. Infiltrating nerves were detected in 27% of cervical tumors and expressed TrkA. Functional investigations using the HELA cervical cancer cell line indicated that the Trk tyrosine kinase inhibitor GNF-5837 reduced cell viability through decreased ERK1/2 activation. Together, these data reveal the overexpression of NGF and TrkA in cervical SCC, suggesting a potential therapeutic value of targeting the NGF-TrkA signaling pathway in this subtype of cervical cancer.

© 2020 The Authors.