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カルバマゼピンは糖尿病マウスにおける脊髄GAP43欠損および坐骨Nav1.5のアップレギュレーションを克服する：アロキサン誘発糖尿病神経障害および痛覚過敏を緩和するための新たな機序
Carbamazepine conquers spinal GAP43 deficiency and sciatic Nav1.5 upregulation in diabetic mice: novel mechanisms in alleviating allodynia and hyperalgesia.
PMID: 32676893 DOI: 10.1007/s12272-020-01249-8.
抄録
本研究では、アロキサン誘発糖尿病性神経障害の緩和および脊髄可塑性の亢進におけるカルバマゼピンの役割を試験した。マウスを、正常群、対照群、カルバマゼピン（25mg/kg）、カルバマゼピン（50mg/kg）の4群に無作為に割り付けた。糖尿病誘発後9週間後に神経障害の症状を確認し、カルバマゼピン（またはビヒクル）を隔日で5週間投与した。治療期間終了後、マウスを犠牲にし、脊髄および坐骨神経の病理学的特徴を調べた。脊髄は、シナプス可塑性（成長関連蛋白質-４３、ＧＡＰ４３）、ミクログリア細胞発現（ＣＤ１１ｂによる）、アストロサイト発現（グリア線維性酸性蛋白質、ＧＦＡＰ）を評価した。さらに、Nav1.5の坐骨神経発現を測定した。その結果、カルバマゼピン50mg/kgの投与により、フォン・フリーフィラメントの離脱閾値が延長され、ホットプレートの跳躍時間が増加することが明らかになった。カルバマゼピンは坐骨神経と脊髄の病理組織写真を改善した。カルバマゼピン投与群の脊髄はGAP43の発現が亢進していたが、CD11bとGFAPの含有量は低かった。さらに、坐骨神経の標本では、Nav1.5の発現が低かった。以上のことから、本研究は、カルバマゼピンによる糖尿病性神経障害の予防効果が脊髄の神経可塑性とグリア細胞の発現の補正に関与していることを初めて証明するものであった。
This work tested the role of carbamazepine in alleviating alloxan-induced diabetic neuropathy and the enhancement of spinal plasticity. Mice were randomized into four groups: normal, control, carbamazepine (25-mg/kg) and carbamazepine (50-mg/kg). Nine weeks after induction of diabetes, symptoms of neuropathy were confirmed and carbamazepine (or vehicle) was given every other day for five weeks. After completing the treatment period, mice were sacrificed and the pathologic features in the spinal cord and the sciatic nerves were determined. The spinal cords were evaluated for synaptic plasticity (growth associated protein-43, GAP43), microglia cell expression (by CD11b) and astrocyte expression (glial fibrillary acidic protein, GFAP). Further, sciatic nerve expression of Nav1.5 was measured. Results revealed that carbamazepine 50 mg/kg prolonged the withdrawal threshold of von-Frey filaments and increased the hot plate jumping time. Carbamazepine improved the histopathologic pictures of the sciatic nerves and spinal cords. Spinal cord of carbamazepine-treated groups had enhanced expression of GAP43 but lower content of CD11b and GFAP. Furthermore, specimens from the sciatic nerve indicated low expression of Nav1.5. In conclusion, this work provided evidence, for the first time, that the preventive effect of carbamazepine against diabetic neuropathy involves correction of spinal neuronal plasticity and glia cell expression.