ドコサヘキサエン酸はNrf2シグナル伝達経路を介してNOX生成を制御することで外傷性脳損傷を保護する

Docosahexaenoic Acid Protects Traumatic Brain Injury by Regulating NOX Generation via Nrf2 Signaling Pathway.

• Wei Zhu
• Guangqiang Cui
• Tuo Li
• Hongguang Chen
• Jian Zhu
• Yuexia Ding
• Li Zhao

抄録

ドコサヘキサエン酸（DHA）は、Nrf2シグナル伝達経路を活性化することで、外傷性脳損傷（TBI）ラットの神経保護効果が確認されているが、この効果におけるNOXの役割は明らかにされていない。そこで本研究では、DHAのメカニズムを解明することを目的として、DHAを投与したTBIモデルにおけるNOXの役割を探りました。TBIラットモデルはDHA処理の有無にかかわらず構築され、HO誘発海馬ニューロンはDHA単独またはNrf2阻害剤ブルサトールとの併用で前処理された。ラットの神経機能、認知能力、脳浮腫の程度を評価した。細胞のアポトーシス率および生存率を測定した。海馬CA1領域および海馬ニューロンにおけるNOX、Nrf2、HO-1およびNQO-1発現レベル、および活性酸素含有量の生成が検出された。DHAは、TBIラットの神経機能、脳浮腫、認知能力を改善するだけでなく、海馬CA1領域および海馬ニューロンのNOXおよびROSの含有量を効果的に減少させることができた。DHAは海馬CA1領域及び海馬ニューロンにおいて、Nrf2の核内転位を促進し、HO-1及びNQO-1の発現量を増加させた。一方、Nrf2阻害剤ブルサトールは、海馬ニューロンにおけるNrf2の核内転写、HO-1およびNQO-1の発現を阻害し、活性酸素およびNOXの発生を促進し、細胞のアポトーシスを促進した。また、DHAはNrf2シグナル伝達経路に作用すると考えられるNOXの発生を抑制し、TBIの治療に有効であることをin vivoおよびin vitro実験で明らかにし、臨床応用の可能性を示唆した。

Docosahexaenoic acid (DHA) is verified to have neuroprotective effects on traumatic brain injury (TBI) rats by activating Nrf2 signaling pathway, but the role of NOX in this effect has not been illuminated. So this study explored the role of NOX in TBI models treated with DHA, aiming to complete the mechanism of DHA. TBI rat models were constructed with or without DHA treatment, and HO-induced hippocampal neurons were pretreated with DHA alone or in combination with Nrf2 inhibitor brusatol. The neurological function, cognitive ability, and cerebral edema degree of rats were assessed. The apoptosis rate and viability of cells was measured. The generation of NOX, Nrf2, HO-1 and NQO-1 expression levels, and ROS content in hippocampal CA1 region and hippocampal neurons were detected. DHA could not only improve the neurological function, brain edema and cognitive ability in TBI rats, but also decrease effectively the contents of NOX and ROS in hippocampal CA1 region and hippocampal neurons. DHA promoted the nuclear transposition of Nrf2 and the expression levels of HO-1 and NQO-1 in hippocampal CA1 region and hippocampal neurons. On the contrary, Nrf2 inhibitor brusatol inhibited the nuclear transposition of Nrf2 and the expression levels of HO-1 and NQO-1 in hippocampal neurons, promoted the generation of ROS and NOX, and accelerated cell apoptosis. Both in vivo and in vitro experiments demonstrated that DHA treated TBI by reducing NOX generation that might function on Nrf2 signaling pathway, providing a potential evidence for its clinical application.