免疫性血小板減少症患者におけるCD8 CD28サプレッサーTリンパ球誘導における骨髄由来間葉系幹細胞欠損の役割と関連機序

Role of bone marrow-derived mesenchymal stem cell defects in CD8 CD28 suppressor T-lymphocyte induction in patients with immune thrombocytopenia and associated mechanisms.

• Huiyuan Li
• Yue Guan
• Boyang Sun
• Xueqing Dou
• Xiaofan Liu
• Feng Xue
• Rongfeng Fu
• Lei Zhang
• Renchi Yang

抄録

免疫血小板減少症（ITP）の発症には、サプレッサーT（Ts）細胞の数値的・機能的欠陥や間葉系幹細胞（MSC）の免疫調節異常など、多くの免疫機能異常が関与している。最近の研究では、MSCがTs細胞の分化を促進することが示されている。そこで、骨髄由来のMSC（BM-MSCs）のTs細胞誘導能をITP患者と正常対照者（NC）とで比較し、そのメカニズムを検討した。CD8 T細胞とBM-MSCsを共培養したところ、BM-MSCsはTs細胞の割合と機能を上昇させたが、その効率はITP患者ではNCに比べて低かった。ブロッキング実験の結果、インターロイキン6（IL-6）の遮断はBM-MSCsによるTs細胞誘導を部分的に逆転させることが示された。外因性IL-6の添加は、Ts細胞のアポトーシスを抑制した。さらに、BM-MSCsはIL-10の分泌とTs細胞の抑制能力を高めた。ITP患者では、IL-6の分泌、Ts細胞におけるIL-10の発現調節能力、BM-MSCsによるTs細胞の抑制機能の効率性はすべて低下していた。また、全トランスレチノイン酸前処理はBM-MSCによるTs細胞率の誘導を促進し、臍帯由来（UC）MSCはITPのTs細胞数と機能不全を効率的に改善した。結論として、Ts細胞誘導におけるBM-MSCの欠損はITPの病態に関与しており、外因性UC-MSCはITP治療に有用である可能性がある。

Many immune dysfunctions participate in immune thrombocytopenia (ITP) pathogenesis, including numeric and functional defects in suppressor T (Ts) cells and immune-regulation abnormalities in mesenchymal stem cells (MSCs). Recent studies showed that MSCs can promote Ts cell differentiation. Thus, we compared the Ts cell induction ability of bone marrow-derived MSCs (BM-MSCs) between patients with ITP and normal controls (NCs), and examined the mechanism of this difference. Co-culture of CD8 T cells with BM-MSCs revealed that BM-MSCs elevated Ts cell percentage and function, but the efficiency was lower in patients with ITP than in NCs. Blockade experiments showed that blockade of interleukin 6 (IL-6) partially reversed Ts cell induction by BM-MSCs. Addition of exogenous IL-6 down-regulated Ts cell apoptosis. Moreover, BM-MSCs enhanced IL-10 secretion and inhibition ability of Ts cells. IL-6 secretion, regulatory abilities of IL-10 expression in Ts cells, and the enhanced efficiency of Ts cells inhibition function by BM-MSCs were all decreased in patients with ITP. All-trans retinoic acid preconditioning promoted BM-MSC induction of Ts cell percentages and umbilical cord-derived (UC) MSCs efficiently improved ITP Ts cell numbers and dysfunction. In conclusion, defects of BM-MSCs in Ts cell induction are involved in ITP pathogenesis, and exogenous UC-MSCs may be useful for ITP therapy.

© 2020 British Society for Haematology and John Wiley & Sons Ltd.