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神経変性疾患における神経炎症と闘う創薬標的としてのプリンリン作動性P2X7受容体
The purinergic P2X7 receptor as a potential drug target to combat neuroinflammation in neurodegenerative diseases.
PMID: 32677086 DOI: 10.1002/med.21710.
抄録
神経変性疾患（NDD）は大きな社会的負担となっており、特にアルツハイマー病（AD）では、臨床試験（CT）において、マウスモデルを用いたすべての治療法が失敗に終わっているため、新たな治療法が必要とされています。そのため、新たな治療戦略が必要とされています。神経炎症はNDDの共通の病因である。ピュリン作動性P2X7受容体（P2X7R）は炎症のゲートキーパーであるため、NDDsの創薬標的として開発される可能性がある。ここでは、この挑戦的な仮説を概観し、P2X7Rの分子構造と機能、炎症における役割を強調しながら、P2X7Rを研究してきた数多くの研究について解説する。次に、P2X7Rのアンタゴニストとしての可能性を探るために、医薬品化学の分野で行われてきた研究について詳しく説明します。次に、AD、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、網膜変性症などの動物モデルや患者の脳内神経炎症とP2X7Rの発現状況をレビューします。次に、神経炎症を緩和することで、P2X7Rブロッカーが神経保護をもたらし、神経可塑性と神経細胞の修復を増加させるという仮説を検証したin vivo研究をまとめた。最後に、NDDsに関連する標的を対象とした化合物を研究している過去および現在進行中のCTをレビューし、P2X7Rアンタゴニストを用いたCTを開始すべきであることを提案する。様々な中枢神経系疾患におけるP2X7Rsアンタゴニストへの期待は大きいが、P2X7Rの複雑さのためか、この分野は比較的ゆっくりとしたペースで進んでいる。NDDsと闘うためのより良い薬理学的アプローチは、P2X7R拮抗薬と、特定のNDDにおける選択的経路を標的とする薬剤を組み合わせた二重戦略であろう。
Neurodegenerative diseases (NDDs) represent a huge social burden, particularly in Alzheimer's disease (AD) in which all proposed treatments investigated in murine models have failed during clinical trials (CTs). Thus, novel therapeutic strategies remain crucial. Neuroinflammation is a common pathogenic feature of NDDs. As purinergic P2X7 receptors (P2X7Rs) are gatekeepers of inflammation, they could be developed as drug targets for NDDs. Herein, we review this challenging hypothesis and comment on the numerous studies that have investigated P2X7Rs, emphasizing their molecular structure and functions, as well as their role in inflammation. Then, we elaborate on research undertaken in the field of medicinal chemistry to determine potential P2X7R antagonists. Subsequently, we review the state of neuroinflammation and P2X7R expression in the brain, in animal models and patients suffering from AD, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, multiple sclerosis, and retinal degeneration. Next, we summarize the in vivo studies testing the hypothesis that by mitigating neuroinflammation, P2X7R blockers afford neuroprotection, increasing neuroplasticity and neuronal repair in animal models of NDDs. Finally, we reviewed previous and ongoing CTs investigating compounds directed toward targets associated with NDDs; we propose that CTs with P2X7R antagonists should be initiated. Despite the high expectations for putative P2X7Rs antagonists in various central nervous system diseases, the field is moving forward at a relatively slow pace, presumably due to the complexity of P2X7Rs. A better pharmacological approach to combat NDDs would be a dual strategy, combining P2X7R antagonism with drugs targeting a selective pathway in a given NDD.
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