脳内で可飽和結合を有する鉛の脳内ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニストの発見

Discovery of a lead brain-penetrating gonadotropin releasing hormone receptor antagonist with saturable binding in brain.

• Roberto Bekker
• Richard Fjellaksel
• Trine Hjornevik
• Syed Nuruddin
• Waqas Rafique
• Jorn Hansen
• Rune Sundset
• Ira Haraldsen
• Patrick Johannes Riß

抄録

本研究では、2-[18F]フルオロエチルエラゴリックスの合成、放射線合成、生物学的特性評価を行った。血中脳関門を横断できる高親和性アンタゴニストを同定することを目的として、GnRH-Rアンタゴニストの小さなライブラリーを20-67%の収率で合成しました。ラットGnRH-Rへの結合親和性は、オートラジオグラフィーを用いた[[125 I]ブセレリンとの競合結合試験を用いて決定し、阻害定数はCheng-Prusoff式を用いて計算した。放射性物質の収率は46-79%であり、純度は95%以上、モル活性は18.5-38 MBq/nmolであった。ラットをベースライン条件としたポジトロン断層撮影（PET）により、受容体飽和量のGnRHアンタゴニストを前処理した場合と比較して、脳内への取り込みが可能であることが明らかになった（0.1%ID/mL）。

We report synthesis, radiosynthesis and biological characterization of 2-[18F]fluoroethyl elagolix, a gonadotropin releasing hormone receptor (GnRH-R) antagonist with nanomolar binding affinity. A small library of GnRH-R antagonists was synthesized in a 20-67% overall yield with the aim of identifying a high affinity antagonist capable of crossing the blood brain barrier. Binding affinity to rat GnRH-R was determined by autoradiography using competitive binding studies against [ 125 I]buserelin, and inhibition constants were calculated using the Cheng-Prusoff equation. The radioligands were obtained in 46-79% radiochemical yield, >95% purity and a molar activity of 18.5-38 MBq/nmol via direct  nucleophilic radiofluorination. Positron emission tomography (PET) imaging in rat under baseline conditions in comparison to pretreatment with a receptor-saturating dose of GnRH antagonist revealed saturable uptake (0.1%ID/mL) into the brain.

© 2020 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.