メタボリックプロファイリングの結果、既存のミトコンドリア機能不全がICU後遺症の筋力低下に寄与していることが明らかになった

Metabolic profiling shows pre-existing mitochondrial dysfunction contributes to muscle loss in a model of ICU-acquired weakness.

• Paul R Kemp
• Richard Paul
• Aaron C Hinken
• David Neil
• Alan Russell
• Mark J Griffiths

抄録

背景:

手術は重大な筋肉の損失をもたらす可能性があり、それは回復時間を増加させ、死亡率の増加と関連している。筋肉の喪失は一様ではなく、ある患者ではかなりの筋肉量を失う患者もあれば、比較的少ない患者もあり、循環代謝物およびタンパク質の著しい変化を伴う可能性が高い。これらの変化を明らかにすることは、そのばらつきを理解し、新たな治療法や筋肉の消耗のマーカーを特定するのに役立つ可能性がある。

BACKGROUND: Surgery can lead to significant muscle loss, which increases recovery time and associates with increased mortality. Muscle loss is not uniform, with some patients losing significant muscle mass and others losing relatively little, and is likely to be accompanied by marked changes in circulating metabolites and proteins. Determining these changes may help understand the variability and identify novel therapeutic approaches or markers of muscle wasting.

方法:

筋量低下と循環代謝物との関連を調べるために、大動脈手術を受けた男性患者 20 例（年齢中央値、70.5 歳、間質値範囲、62.5～75 歳）を調査した。手術前と術後7日目に筋量を測定し、手術前と術後1、3、7日目に採血を行った。循環メタボロームおよびプロテオームは、市販のサービス（MetabolonおよびSomaLogic）を用いて決定した。

METHODS: To determine the association between muscle loss and circulating metabolites, we studied 20 male patients (median age, 70.5, interquartile range, 62.5-75) undergoing aortic surgery. Muscle mass was determined before and 7 days after surgery and blood samples were taken before surgery, and 1, 3, and 7 days after surgery. The circulating metabolome and proteome were determined using commercial services (Metabolon and SomaLogic).

結果:

10人の患者が大腿直筋（RF）の断面積の10％以上を失い、消耗したと定義された。メタボローム解析の結果、コホート全体では557の循環代謝物が手術後に変化し（q<0.05）、104の代謝物が消耗した患者と消耗していない患者で異なっていた（q<0.05）。重み付けゲノム共発現ネットワーク解析により、手術前と手術後の両方で、筋肉量と機能に関連する代謝物のクラスターが同定されました（0日目のRFではr=-0.72、p=6×10、7日目のRFではp=3×10、7日目の手の握力ではr=-0.73、p=5×10）。これらのクラスターは主にアシルカルニチンとジカルボン酸塩で構成されており、既存のミトコンドリア機能障害が手術後の筋力低下に寄与していることが示唆された。手術によりコルチゾールは消耗した患者と消耗していない患者で同程度に上昇したが、コルチゾール：コルチゾン比は消耗した患者の方が高かった（3日目P=0.043、7日目P=0.016）。また、廃用患者では、術後3日後の循環ヌクレオチドの増加も大きかった。メタボロームとSOMAscan®で同定された炎症性マーカーを比較したところ、術前のミトコンドリア機能障害は成長分化因子15（GDF-15）と関連しており（r=0.79、P=2×10 ）、GDF-15、インターロイキン（IL）-8）、C-Cモチーフケモカイン23（CCL-23）、IL-15受容体サブユニットアルファ（IL-15RA）が手術に伴う代謝変化に寄与していることが明らかになった。

RESULTS: Ten patients lost more than 10% of the cross-sectional area of the rectus femoris (RF ) and were defined as wasting. Metabolomic analysis showed that 557 circulating metabolites were altered following surgery (q < 0.05) in the whole cohort and 104 differed between wasting and non-wasting patients (q < 0.05). Weighted genome co-expression network analysis, identified clusters of metabolites, both before and after surgery, that associated with muscle mass and function (r = -0.72, p = 6 × 10 with RF on Day 0, P = 3 × 10 with RF on Day 7 and r = -0.73, P = 5 × 10 with hand-grip strength on Day 7). These clusters were mainly composed of acyl carnitines and dicarboxylates indicating that pre-existing mitochondrial dysfunction contributes to muscle loss following surgery. Surgery elevated cortisol to the same extent in wasting and non-wasting patients, but the cortisol:cortisone ratio was higher in the wasting patients (Day 3 P = 0.043 and Day 7 P = 0.016). Wasting patients also showed a greater increase in circulating nucleotides 3 days after surgery. Comparison of the metabolome with inflammatory markers identified by SOMAscan® showed that pre-surgical mitochondrial dysfunction was associated with growth differentiation factor 15 (GDF-15) (r = 0.79, P = 2 × 10 ) and that GDF-15, interleukin (IL)-8), C-C motif chemokine 23 (CCL-23), and IL-15 receptor subunit alpha (IL-15RA) contributed to metabolic changes in response to surgery.

結論:

既往のミトコンドリア機能障害とコルチゾールの不活性化の低下が手術後の筋力低下に寄与していることを示している。このデータはまた、GDF-15とIL-15RAがミトコンドリア機能不全に関与していることを示唆している。

CONCLUSIONS: We show that pre-existing mitochondrial dysfunction and reduced cortisol inactivation contribute to muscle loss following surgery. The data also implicate GDF-15 and IL-15RA in mitochondrial dysfunction.

© 2020 The Authors. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Society on Sarcopenia, Cachexia and Wasting Disorders.