豊かな環境は脳卒中後認知障害を改善し、Nrf2-ARE経路を活性化することで神経炎症や酸化ストレスを抑制する

Enriched environment improves post-stroke cognitive impairment and inhibits neuroinflammation and oxidative stress by activating Nrf2-ARE pathway.

• Xinxin Zhang
• Mei Yuan
• Songbin Yang
• Xiaoya Chen
• Jichun Wu
• Mingyue Wen
• Kai Yan
• Xia Bi

抄録

神経炎症や酸化ストレスは、脳卒中後認知障害（PSCI）の神経損傷や空間記憶能力の低下の主要なメカニズムである。認知機能障害を改善するためには、エンリッチド環境（EE）が有効な手段である。しかし、動物モデルにおける神経炎症、酸化ストレス、および関連するメカニズムのEEによる制御については不明な点が多い。本研究では、中大脳動脈閉塞（MCAO）によるラットPSCIモデルを確立した。ラットを対照群、標準環境(SE)群、EE群に無作為に分け、28日間投与した。MCAO後7日目、14日目、28日目の認知機能の測定にはMorris water-maze testを用いた。ラットは28日目に犠牲にした。定量PCR、免疫組織化学およびELISAを用いて、NF-E2関連因子2（Nrf2）およびNrf2応答遺伝子のmRNA発現、IL-1βの発現、および海馬におけるプロ炎症性サイトカインのレベルをそれぞれ検出した。EEはPSCIラットのmNSSスコアと認知能力を改善した。EEは、ヘムオキシゲナーゼ-1(HO-1)およびNAD(P)H:キノン酸化還元酵素1(NQO1)を含むNrf2およびNrf2応答遺伝子のmRNA発現を増加させた。EEはPSCIラットの海馬において、マロンジアルデヒド(MDA)レベルを有意に減少させ、スーパーオキシドディスムターゼ(SOD)とグルタチオン(GSH)レベルを増加させた。EEは海馬のIL-1β陽性細胞数を減少させ、海馬および血清中のIL-1βレベルを減少させた。EEは海馬のGFAP陽性アストロサイトを増加させ、海馬と血清のBDNFレベルを増加させた。EEは神経炎症や酸化ストレスを抑制することで、PSCIラットの認知機能を改善することができます。

Neuroinflammation and oxidative stress are major mechanisms of post-stroke cognitive impairment (PSCI) neural injury and decreased spatial and memory capacity. Enriched environment (EE) is an effective method to improve cognitive dysfunction. However, the regulation by EE of neuroinflammation, oxidative stress and associated mechanisms in animal models remains unclear. In this study, a rat PSCI model was established by middle cerebral artery occlusion (MCAO). Rats were randomly divided into the control group, standard environment (SE) group and EE group for 28 days. A Morris water-maze test was used to measure cognitive function at 7, 14 and 28 days after MCAO. Rats were sacrificed on the 28th day. Quantitative PCR, immunohistochemistry and ELISA were respectively used to detect mRNA expression of NF-E2-related factor 2 (Nrf2) and Nrf2 response genes, the expression of IL-1β and levels of proinflammatory cytokines in the hippocampus. EE improved mNSS scores and cognitive ability in PSCI rats. EE increased mRNA expression of the Nrf2 and Nrf2 response genes, including heme oxygenase-1 (HO-1) and NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1 (NQO1). EE significantly decreased the level of malondialdehyde (MDA) and increased the levels of superoxide dismutase (SOD) and glutathione (GSH), in the hippocampus of PSCI rats. EE reduced the number of IL-1β positive cells in the hippocampus, and IL-1β levels in the hippocampus and serum. EE increased GFAP-positive astrocytes in the hippocampus, and BDNF levels in the hippocampus and serum. EE can improve cognitive function in PSCI rats by inhibiting neuroinflammation and oxidative stress.