モノイソアミルDMSAは、Sprague-Dawleyラットの8-OHdGレベル、アミロイドベータ、タウタンパク質の発現を低下させることで、銅による神経毒性を減少させた

Monoisoamyl DMSA reduced copper-induced neurotoxicity by lowering 8-OHdG level, amyloid beta and Tau protein expressions in Sprague-Dawley rats.

• Jayant Patwa
• Ashima Thakur
• Abha Sharma
• S J S Flora

抄録

はじめに:

銅の相同性の異常は、長い間、いくつかの神経変性疾患とリンクしています。銅と脳内のアミロイドベータや他の神経細胞のタンパク質との結合は、酸化ストレスの発生につながり、最終的には神経毒性を引き起こします。

INTRODUCTION: copper dyshomeostasis has long been linked with several neurodegenerative disorders. The binding of Cu with amyloid beta and other neuronal proteins in the brain leads to the generation of oxidative stress, which eventually causes neurotoxicity.

方法:

本研究は、Sprague-Dawley（SD）ラットにおける銅（ii）誘発性神経毒性（20 mg kg-1、16 週間経口投与）に対するモノイソアミル 2,3-ジメルカプトコハク酸（MiADMSA）および d-ペニシラミン（DPA）（0.3 mEq kg-1、2 週間経口投与）の有効性を明らかにすることを目的としたものである。

METHOD: the present study was aimed at elucidating the efficacy of monoisoamyl 2,3-dimercaptosuccinic acid (MiADMSA) and d-penicillamine (DPA) (0.3 mEq kg-1, oral administration for 2 weeks) against Cu(ii)-induced (20 mg kg-1, oral administration for 16 weeks) neurotoxicity in Sprague-Dawley (SD) rats.

結果:

その結果、MiADMSA投与により、酸化ストレスおよび硝化ストレスパラメータ、抗酸化酵素およびアセチルコリンエステラーゼ（AChE）活性の変化が抑制されることが確認された。その結果、記憶を除く神経行動パラメータに有意な改善が認められた。また、Cu(ii)曝露後にMiADMSAとDPAを投与したラットでは、受動的回避試験で評価したように、記憶障害の中等度の改善が観察された。疾患の進行には複数の因子が関与しており、アミロイドβやタウなどの細胞内および細胞外タンパク質の発現が上昇している。カスパーゼ-3の発現は、銅(ii)投与群では高かったが、MiADMSA投与群では低かった。本研究では、Cu(ii)を暴露したラットを対象とし、Cu(ii)を暴露したラットではカスパーゼ-3の発現が高かったのに対し、MiADMSAを暴露したラットではカスパーゼ-3の発現が低かったことを明らかにし、Cu(ii)を暴露したラットではカスパーゼ-3の発現が高かったのに対し、MiADMSAを暴露したラットではカスパーゼ-3の発現が低かったことを明らかにした。

RESULTS: we observed that the MiADMSA treatment modulated the altered oxidative and nitrosative stress parameters, antioxidant enzymes, and acetylcholinesterase (AChE) activity. Significant improvements were noticed in the neurobehavioral parameters except for the memory parameter. We also observed moderate improvement of memory impairment in the rats treated with MiADMSA and DPA post Cu(ii) exposure, as assessed by a passive avoidance test. Disease progression involves multiple factors and results in the up-regulation of intra and extracellular proteins such as amyloid beta and tau proteins; the expressions of these proteins were significantly reduced by the treatment proposed in our study, and these results were confirmed by ELISA and qRT-PCR. The expression of caspase-3 was higher in Cu(ii)-exposed rats, whereas it was lower in the MiADMSA-treated group. The proposed treatment reduced the copper-induced histological changes in the cortex and hippocampus regions of the brain.

結論:

以上のことから、MiADMSAは銅(ii)誘発性酸化窒素ストレス、抗酸化防御酵素、神経行動の変化、神経細胞マーカー、アポトーシスマーカー、およびそれらの遺伝子発現を減少させるのに有効であることが明らかになった。私たちは、MiADMSAを用いたキレーション療法が銅誘発性神経毒性の治療に有望なアプローチであると結論しています。

CONCLUSION: it can be summarised from the present study that MiADMSA is effective in reducing Cu(ii)-induced oxido-nitrosative stress, antioxidant defense enzymes, neurobehavioral changes, neuronal markers, apoptotic markers, and their genetic expressions. We conclude that chelation therapy using MiADMSA might be a promising approach for the treatment of copper-induced neurotoxicity.