パキスタンの32家族における常染色体劣性原発性小頭症の原因となっているASPM、WDR62、CDK5RAP2、STIL、CENPJ、CEP135の病原性変異体の最新情報

An update of pathogenic variants in ASPM, WDR62, CDK5RAP2, STIL, CENPJ, and CEP135 underlying autosomal recessive primary microcephaly in 32 consanguineous families from Pakistan.

• Sajida Rasool
• Jamshaid Mahmood Baig
• Abubakar Moawia
• Ilyas Ahmad
• Maria Iqbal
• Syeda Seema Waseem
• Maria Asif
• Uzma Abdullah
• Ehtisham Ul Haq Makhdoom
• Emrah Kaygusuz
• Muhammad Zakaria
• Shafaq Ramzan
• Saif Ul Haque
• Asif Mir
• Iram Anjum
• Mehak Fiaz
• Zafar Ali
• Muhammad Tariq
• Neelam Saba
• Wajid Hussain
• Birgit Budde
• Saba Irshad
• Angelika Anna Noegel
• Stefan Höning
• Shahid Mahmood Baig
• Peter Nürnberg
• Muhammad Sajid Hussain

抄録

背景:

原発性小頭症（MCPH）は、小脳と知的障害を呈する先天性神経発達障害である。原発性小頭症は、初期のヒト科動物を彷彿とさせる大脳皮質の孤立した縮小を基盤としており、ヒト科動物特有の脳の体積膨張を研究するのに適したモデル疾患となっている。この疾患の原因となる25の遺伝子の変異が報告されています。これらの遺伝子の大部分はパキスタンの集団で発見されているが、これらの家族のかなりの割合は未だに調査されていない。

BACKGROUND: Primary microcephaly (MCPH) is a congenital neurodevelopmental disorder manifesting as small brain and intellectual disability. It underlies isolated reduction of the cerebral cortex that is reminiscent of early hominids which makes it suitable model disease to study the hominin-specific volumetric expansion of brain. Mutations in 25 genes have been reported to cause this disorder. Although majority of these genes were discovered in the Pakistani population, still a significant proportion of these families remains uninvestigated.

方法:

我々はパキスタンの様々な地域のMCPH32家族のコホートを調査した。疾患遺伝子の同定のために、ゲノムワイドリンケージ解析、サンガーシークエンシング、遺伝子パネル、全ゲノムシークエンシングを行った。

METHODS: We studied a cohort of 32 MCPH families from different regions of Pakistan. For disease gene identification, genome-wide linkage analysis, Sanger sequencing, gene panel, and whole-exome sequencing were performed.

結果:

これらの手法を個別に、あるいは組み合わせて用いることで、疾患の原因となるDNA変異を同定することができた。ASPM（10）、WDR62（1）、CDK5RAP2（1）、STIL（2）、CEP135（1）の5つの異なるMCPH遺伝子に15の新規変異が確認された。さらに、16の既知の変異も検証した。文献をレビューし、6つのMCPH遺伝子における公表された変異を文書化した。興味深いことに、我々のコホートはまた、世界中で報告されているASPMの再発変異、c.7782_7783delGA;p.（Lys2595Serfs*6）を明らかにした。これらのデータをもとに、我々はパキスタン人集団におけるASPM:c.9557C>G;p. (Ser3186*)とCENPJ:c.18delC;p. (Ser7Profs*2)の2つの創発変異を提案する。

RESULTS: By employing these techniques individually or in combination, we were able to discern relevant disease-causing DNA variants. Collectively, 15 novel mutations were observed in five different MCPH genes; ASPM (10), WDR62 (1), CDK5RAP2 (1), STIL (2), and CEP135 (1). In addition, 16 known mutations were also verified. We reviewed the literature and documented the published mutations in six MCPH genes. Intriguingly, our cohort also revealed a recurrent mutation, c.7782_7783delGA;p.(Lys2595Serfs*6), of ASPM reported worldwide. Drawing from this collective data, we propose two founder mutations, ASPM:c.9557C>G;p.(Ser3186*) and CENPJ:c.18delC;p.(Ser7Profs*2), in the Pakistani population.

結論:

私たちは、脳の正常な機能を構築するために不可欠な遺伝子の機能を損なう新しいDNA変異を発見しました。本研究は、既知のMCPH遺伝子の変異スペクトルを拡大するとともに、これまでに報告されている変異の病原性を裏付ける証拠を提供するものである。これらの新しいDNA変異は、臨床家や遺伝学者にとって、MCPHの家族に対する信頼性の高い診断戦略を確立するために役立つであろう。

CONCLUSIONS: We discovered novel DNA variants, impairing the function of genes indispensable to build a proper functioning brain. Our study expands the mutational spectra of known MCPH genes and also provides supporting evidence to the pathogenicity of previously reported mutations. These novel DNA variants will be helpful for the clinicians and geneticists for establishing reliable diagnostic strategies for MCPH families.

© 2020 The Authors. Molecular Genetics & Genomic Medicine published by Wiley Periodicals LLC.