腫瘍線維芽細胞増殖因子受容体 4 レベルは、進行肝細胞癌患者におけるレンバチニブの有効性を予測する

Tumor Fibroblast Growth Factor Receptor 4 Level Predicts the Efficacy of Lenvatinib in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma.

• Masami Yamauchi
• Atsushi Ono
• Akira Ishikawa
• Kenichiro Kodama
• Shinsuke Uchikawa
• Haruna Hatooka
• Peiyi Zhang
• Yuji Teraoka
• Kei Morio
• Hatsue Fujino
• Takashi Nakahara
• Eisuke Murakami
• Daiki Miki
• Tomokazu Kawaoka
• Masataka Tsuge
• Akira Hiramatsu
• Michio Imamura
• Clair Nelson Hayes
• Masashi Fujita
• Hidewaki Nakagawa
• Wataru Yasui
• Hiroshi Aikata
• Kazuaki Chayama

抄録

目的:

進行肝細胞がん患者におけるレンバチニブによる治療成績を最適化するためのバイオマーカーは、集中的かつ包括的なゲノム研究にもかかわらず、未だ確立されていない。レンバチニブの特徴は、線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）4に対する阻害力が、これまでのチロシンキナーゼ阻害薬と比較して顕著であることです。そこで本研究では、潜在的な予測指標として、腫瘍における FGFR4 の簡易定量化に焦点を当てた。

OBJECTIVES: Biomarkers for optimizing the outcome of treatment with lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma remain to be established despite intensive and comprehensive genomic research. Lenvatinib is characterized by its prominent inhibitory potency for fibroblast growth factor receptor (FGFR) 4 compared with earlier tyrosine kinase inhibitors. Thus, in this study, we focused on simplified quantification of FGFR4 in tumors as a potential predictive indicator.

方法:

The Cancer Genome Atlasデータセットのキュレーションによると、FGFR4メッセンジャーRNAは、遺伝子改変がない場合には肝細胞癌で広く過剰発現している。遺伝子セット濃縮解析の結果、腫瘍の攻撃性はFGFR4レベルと密接に関連していることが明らかになった。レンバチニブの有用性と腫瘍のFGFR4経路への中毒性との関係を確認するために，レンバチニブ治療を受けたプロスペクティブ登録患者57例から得られた腫瘍および末梢血中のタンパク質レベルを解析した．

METHODS: According to The Cancer Genome Atlas data set curation, FGFR4 messenger RNA is broadly overexpressed in hepatocellular carcinoma in the absence of gene alteration. Gene set enrichment analysis revealed that the aggressiveness of the tumor was closely related to the FGFR4 level. To confirm the relationship between the benefits of lenvatinib and tumor addiction to the FGFR4 pathway, we analyzed protein levels in tumors and peripheral blood obtained from 57 prospectively registered patients treated with lenvatinib.

結果:

治療前の生検サンプルにおけるFGFR4の免疫組織化学陽性（腫瘍細胞の10％以上）は、無増悪生存期間の延長（2.5カ月対5.5カ月、P = 0.01）および良好な客観的奏効率（31％対81％、P = 0.006）と関連していた。対照的に、酵素結合免疫吸着アッセイで測定した末梢血中の可溶性FGFR4濃度は、その変動が肝線維化を反映しているため、生存転帰とは関連していなかった。アーカイバル手術標本（n = 90）を用いた追加のRNAシークエンシング解析により、がんにおけるFGFR4の代替RNAスプライシングもこの不一致を説明しうることが示唆された。

RESULTS: Positive immunohistochemistry (>10% of tumor cells) for FGFR4 in biopsy samples before treatment was associated with a longer progression-free survival (2.5 vs 5.5 months, P = 0.01) and a favorable objective response rate (31% vs 81%, P = 0.006). By contrast, the concentration of soluble FGFR4 in peripheral blood as measured by an enzyme-linked immunosorbent assay was not associated with survival outcomes, because its fluctuations reflect hepatic fibrosis. Additional RNA sequencing analysis using archival surgical specimens (n = 90) suggested that alternative RNA splicing of FGFR4 in cancer may also explain this discrepancy.

DISCUSSION:

腫瘍のFGFR4レベルはlenvatinibに対する反応性の独立した予測因子であった。

DISCUSSION: The tumor FGFR4 level was an independent predictor of response to lenvatinib.