HSD17B4のアセチル化を介した分解は前立腺癌の進行を制御する

Acetylation-mediated degradation of HSD17B4 regulates the progression of prostate cancer.

• Huichao Huang
• Ruijie Liu
• Yahui Huang
• Yilu Feng
• Ying Fu
• Lin Chen
• Zhuchu Chen
• Yi Cai
• Ye Zhang
• Yongheng Chen

抄録

ステロイド生成酵素は、前立腺癌（PCa）の進行に極めて重要である。17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素4型（HSD17B4）がコードするHSD17B4は、アンドロゲン代謝の触媒能力を欠いている。現在、PCa発生の詳細な役割や分子機構はほとんど知られていません。本研究では、HSD17B4の発現がPCa組織において、ペアの親腫瘍組織と比較して増加していることを明らかにしました。HSD17B4をノックダウンすると、PCa細胞の増殖、遊走、浸潤が有意に抑制されたが、HSD17B4を過剰に発現させると逆の効果が得られた。メカニズム的には、HSD17B4のリジン669(K669)でのアセチル化により、HSD17B4のタンパク質レベルが制御されていることを明らかにした。ジヒドロキシテストステロン（DHT）処理はHSD17B4のアセチル化を増加させ、その後、シャペロン媒介オートファジー（CMA）を介してHSD17B4の分解を促進した。SIRT3はHSD17B4と直接相互作用し、HSD17B4のアセチル化を抑制し、その安定性を高めた。さらに、CREBBPがHSD17B4のK669アセチル化・分解を制御し、PC細胞の増殖、遊走、浸潤に影響を与えていることを明らかにした。特に、PCa組織とペアの親腫瘍組織では、HSD17B4のレベルがK669アセチル化と負の相関を示した。以上のことから、本研究はPCaの進行におけるHSD17B4の新たな役割を明らかにし、HSD17B4とその上流制御因子がPCa介入の治療標的となる可能性を示唆した。

Steroidogenic enzymes are crucial in prostate cancer (PCa) progression. 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 4 (HSD17B4), encoded by HSD17B4, lacks catalytic capacity in androgen metabolism. Now the detailed role and molecular mechanism of PCa development are largely unknown. Here we showed that the expression of HSD17B4 was increased in PCa tissues compared to paired paratumor tissues. HSD17B4 knockdown in PCa cells significantly suppressed its proliferation, migration and invasion, while overexpressing HSD17B4 had opposite effects. Mechanistically, we found that the protein level of HSD17B4 was regulated by its acetylation at lysine 669(K669). Dihydroxytestosterone (DHT) treatment increased HSD17B4 acetylation and then promoted its degradation via chaperone-mediated autophagy (CMA). SIRT3 directly interacted with HSD17B4 to inhibit its acetylation and enhance its stability. In addition, we identified CREBBP as a regulator of the K669 acetylation and degradation of HSD17B4, affecting PC cell proliferation, migration and invasion. Notably, in PCa tissues and paired paratumor tissues, the level of HSD17B4 was negatively correlated with its K669 acetylation. Taken together, this study identified a novel role of HSD17B4 in PCa progression and suggested that HSD17B4 and its upstream regulators may be potential therapeutic targets for PCa intervention.