宿主免疫遺伝子の変異は急性骨髄性白血病発症リスクに影響を与える：NuCLEARコンソーシアムによる結果

Host immune genetic variations influence the risk of developing acute myeloid leukaemia: results from the NuCLEAR consortium.

• J M Sánchez-Maldonado
• D Campa
• J Springer
• J Badiola
• Y Niazi
• A Moñiz-Díez
• F Hernández-Mohedo
• P González-Sierra
• R Ter Horst
• A Macauda
• S Brezina
• C Cunha
• M Lackner
• M A López-Nevot
• L Fianchi
• L Pagano
• E López-Fernández
• L Potenza
• M Luppi
• L Moratalla
• J J Rodríguez-Sevilla
• J E Fonseca
• M Tormo
• C Solano
• E Clavero
• A Romero
• Y Li
• C Lass-Flörl
• H Einsele
• L Vazquez
• J Loeffler
• K Hemminki
• A Carvalho
• M G Netea
• A Gsur
• C Dumontet
• F Canzian
• A Försti
• M Jurado
• J Sainz

抄録

本研究の目的は、NuCLEAR コンソーシアムを通じて確認された急性骨髄性白血病（AML）患者 654 例と対照群 3477 例を含む 2 段階の症例対照関連研究を実施し、27 種類の免疫関連一塩基多型（SNP）が AML リスクに及ぼす影響を評価することであった。コホート研究のプール解析では、IL13遺伝子型のキャリアはAML発症リスクが高い（P=0.0144）が、VEGFA対立遺伝子型のキャリアはAML発症リスクが低い（P=0.00086）ことが明らかになった。さらに、IL8 SNPとAML発症リスクの低下との関連が認められたが、これは複数回の検査を行ってもわずかに有意であった（P=0.072）。機能実験の結果、IL13 SNPのAMLリスクへの影響は、AML芽球増殖を調節するIL1Raの分泌を調節する役割によって説明できる可能性が示唆された。同様に、IL8 SNP の保護効果は、AML 芽球の生存、増殖、化学抵抗性に影響を与える TLR2 媒介の免疫応答によって媒介されている可能性が示唆された。これらの結果は興味深いものであるが、これらの変異体がAMLのリスクを調節するメカニズムを解明するためには、さらなる機能研究が必要である。これらの知見から、IL13、VEGFA、およびIL8 SNPがAMLリスクを調節する役割を果たしていることが示唆された。

The purpose of this study was to conduct a two-stage case control association study including 654 acute myeloid leukaemia (AML) patients and 3477 controls ascertained through the NuCLEAR consortium to evaluate the effect of 27 immune-related single nucleotide polymorphisms (SNPs) on AML risk. In a pooled analysis of cohort studies, we found that carriers of the IL13 genotype had an increased risk of AML (P = 0.0144) whereas carriers of the VEGFA allele had a decreased risk of developing the disease (P = 0.00086). In addition, we found an association of the IL8 SNP with a decreased risk of developing AML that remained marginally significant after multiple testing (P = 0.072). Functional experiments suggested that the effect of the IL13 SNP on AML risk might be explained by its role in regulating IL1Ra secretion that modulates AML blast proliferation. Likewise, the protective effect of the IL8 SNP might be mediated by TLR2-mediated immune responses that affect AML blast viability, proliferation and chemorresistance. Despite the potential interest of these results, additional functional studies are still warranted to unravel the mechanisms by which these variants modulate the risk of AML. These findings suggested that IL13, VEGFA and IL8 SNPs play a role in modulating AML risk.