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重層的なプロテオミクス解析により、キナーゼ複合体に対する癌変異の構成と機能的効果が明らかになった
Multi-layered proteomic analyses decode compositional and functional effects of cancer mutations on kinase complexes.
PMID: 32678104 DOI: 10.1038/s41467-020-17387-y.
抄録
ゲノムデータの利用可能性が急速に高まり、それに伴って疾患に関連する突然変異が特定されるようになったことで、疾患発症の遺伝的要因についての偏りのない洞察が可能になってきた。しかし、個々のゲノム変化が生化学的プロセスに影響を与える分子機構の解明は、依然として大きな課題となっている。ここでは、遺伝的病変がどのようにプロテオームを修飾し、分子表現型に変換されるかを調べるために、多層的なプロテオームワークフローを開発した。このワークフローを用いて、Dyrk2プロテインキナーゼの疾患関連変異の発現が、細胞のリン酸化プロテオーム状態だけでなく、このキナーゼ複合体の組成、トポロジー、活性をどのように変化させるかを明らかにした。これらのデータは、突然変異によって引き起こされたタンパク質-タンパク質相互作用の変化が、トポロジーの変化や既知のがんドライバータンパク質のリン酸化の影響と関連していることを示しており、Dyrk2の突然変異ががんに関連する生化学的プロセスと関連していることを示しています。全体として、我々は複数の変異に特異的な機能的な変化を発見し、遺伝的病変に対する分子応答の広範な可塑性を強調している。
Rapidly increasing availability of genomic data and ensuing identification of disease associated mutations allows for an unbiased insight into genetic drivers of disease development. However, determination of molecular mechanisms by which individual genomic changes affect biochemical processes remains a major challenge. Here, we develop a multilayered proteomic workflow to explore how genetic lesions modulate the proteome and are translated into molecular phenotypes. Using this workflow we determine how expression of a panel of disease-associated mutations in the Dyrk2 protein kinase alter the composition, topology and activity of this kinase complex as well as the phosphoproteomic state of the cell. The data show that altered protein-protein interactions caused by the mutations are associated with topological changes and affected phosphorylation of known cancer driver proteins, thus linking Dyrk2 mutations with cancer-related biochemical processes. Overall, we discover multiple mutation-specific functionally relevant changes, thus highlighting the extensive plasticity of molecular responses to genetic lesions.