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また、メタロチオネインの誘導時間の延長は、高齢化したトランスジェニック線虫におけるAßおよびα-シヌクレインの毒性に対抗する
Prolongation of metallothionein induction combats Aß and α-synuclein toxicity in aged transgenic Caenorhabditis elegans.
PMID: 32678125 DOI: 10.1038/s41598-020-68561-7.
抄録
アルツハイマー病（AD）、パーキンソン病（PD）、ハンチントン病またはプリオン病のような神経変性疾患（ND）は、同様の病理学的特徴を共有しています。彼らはすべての年齢に依存しており、多くの場合、銅、マンガン、鉄のような金属イオンを含む両方のタンパク質の凝集や酸化ストレスなどの類似の代謝プロセスの混乱に関連付けられています。Bush and Tanziは2008年に「アルツハイマー病の金属仮説」の中で、金属のホメオスタシスの破綻が主な原因であり、金属のホメオスタシスを回復させる薬剤が新たな治療戦略として期待されていることを提唱している。我々は、内因性の金属解毒タンパク質であるメタロチオネイン（MT）がCaenorhabditis elegansの若年アミロイドβ（Aß）発現株では増加しているのに対し、野生型株では増加していないことを報告した。さらに、8日齢のトランスジェニックワームではMTの誘導が崩壊し、疾患発生の年齢依存性を示し、ADのヒト脳におけるMTレベルの低下との興味深い類似性を共有しています。本研究では、MT 値を増加させる化合物を探索するために、中程度のスループットのスクリーニングアッセイ法を確立した。プロゲステロン、ZnSO、ケルセチン、デキサメタゾン、アポモルフィンのようなMT放出を誘導することが知られている化合物は、ADおよびPDのモデルで活性であった。チオフラビンT、クリオキノール、エモジンはADやPDの研究をリードしているが、その作用機序はまだ十分に確立されていない。本研究では、トランスジェニックC. elegansモデルにおけるAßおよびαシヌクレインの毒性の低下がMT誘導時間の延長と相関していること、また、RNA干渉によるMTのノックダウンが生理活性の低下をもたらすことを示すことができた。
Neurodegenerative disorders (ND) like Alzheimer's (AD), Parkinson's (PD), Huntington's or Prion diseases share similar pathological features. They are all age dependent and are often associated with disruptions in analogous metabolic processes such as protein aggregation and oxidative stress, both of which involve metal ions like copper, manganese and iron. Bush and Tanzi proposed 2008 in the 'metal hypothesis of Alzheimer's disease' that a breakdown in metal homeostasis is the main cause of NDs, and drugs restoring metal homeostasis are promising novel therapeutic strategies. We report here that metallothionein (MT), an endogenous metal detoxifying protein, is increased in young amyloid ß (Aß) expressing Caenorhabditis elegans, whereas it is not in wild type strains. Further MT induction collapsed in 8 days old transgenic worms, indicating the age dependency of disease outbreak, and sharing intriguing parallels to diminished MT levels in human brains of AD. A medium throughput screening assay method was established to search for compounds increasing the MT level. Compounds known to induce MT release like progesterone, ZnSO, quercetin, dexamethasone and apomorphine were active in models of AD and PD. Thioflavin T, clioquinol and emodin are promising leads in AD and PD research, whose mode of action has not been fully established yet. In this study, we could show that the reduction of Aß and α-synuclein toxicity in transgenic C. elegans models correlated with the prolongation of MT induction time and that knockdown of MT with RNA interference resulted in a loss of bioactivity.