フィブリノーゲンは、ヒストンの細胞毒性作用から好中球を保護し、イオノマイシンによって誘導される好中球の細胞外トラップ形成を遅延させる

Fibrinogen protects neutrophils from the cytotoxic effects of histones and delays neutrophil extracellular trap formation induced by ionomycin.

• Matthew Locke
• Robert J Francis
• Evgenia Tsaousi
• Colin Longstaff

抄録

好中球は、好中球細胞外トラップ（NET）としてヒストンとDNAの放出のプロセスを含む免疫防御の重要なプレーヤーです。ヒストンは、侵入してくる病原体に毒性がある間、また、好中球を含む宿主細胞を殺します。細菌は、ロイコシジン（アイオノマイシンなど）の分泌を含め、好中球から脱出するメカニズムを進化させてきた。ライブセルビデオ顕微鏡は、フィブリノーゲンとフィブリンがどのようにNETosisと好中球の細胞外ヒストンへの応答に影響を与えるかを示した。ヒストンは、細胞に結合した後、好中球に急速に致死的であったが、フィブリノーゲン／フィブリン-ヒストン凝集体の形成は、細胞死を防止した。また、ヒストンの細胞毒性は、ペプチジルアルギニンデミナーゼ4によるシトルリン化、またはセリンプロテアーゼによる消化によっても減少した。イオノマイシンおよび１２-ミリスチン酸１３酢酸ホルボルブ（ＰＭＡ）は、ＮＥＴｏｓｓｉｓの引き金となる。フィブリノーゲンは、イオノマイシンによる治療後の好中球保護の第二の明確なメカニズムに関与していた。フィブリノーゲンは、イオノマイシン刺激を受けた好中球の表面にクラスター化してNETosisを遅延させ、βインテグリン受容体であるαβをブロックすることでフィブリノーゲンの保護を廃止した。フィブリノーゲンは、PMAで刺激された好中球に結合したり、保護したりしなかった。フィブリノーゲンは急性期のタンパク質であり、循環ヒストンまたはロイコシジンの損傷から露出した細胞を保護する；しかし、外傷または敗血症のようにフィブリノーゲンの枯渇／消費は保護を減少させる。NETosisにおけるフィブリノーゲンの役割を考慮する必要があります。

Neutrophils are pivotal players in immune defence which includes a process of release of histones and DNA as neutrophil extracellular traps (NETs). Histones, while toxic to invading pathogens, also kill host cells, including neutrophils. Bacteria have evolved mechanisms to escape neutrophils, including the secretion of leucocidins (e.g. ionomycin). Live cell video microscopy showed how fibrinogen and fibrin influence NETosis and neutrophil responses to extracellular histones. Histones were rapidly lethal to neutrophils after binding to cells, but formation of fibrinogen/fibrin-histone aggregates prevented cell death. Histone cytotoxicity was also reduced by citrullination by peptidyl arginine deiminase 4, or digestion by serine proteases. Ionomycin and phorbol 12-myristate 13 acetate (PMA) are used to trigger NETosis. Fibrinogen was responsible for a second distinct mechanism of neutrophil protection after treatment with ionomycin. Fibrinogen clustered on the surface of ionomycin-stimulated neutrophils to delay NETosis; and blocking the β integrin receptor, αβ abolished fibrinogen protection. Fibrinogen did not bind to or protect neutrophils stimulated with PMA. Fibrinogen is an acute phase protein that will protect exposed cells from damaging circulating histones or leucocidins; but fibrinogen depletion/consumption, as in trauma or sepsis will reduce protection. It is necessary to consider the role of fibrinogen in NETosis.