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Bliss'とLoeweのAMA1-RON2L、RH5、RIPRおよびCyRPA抗体の組み合わせによるマラリア原虫増殖抑制における相加的および相乗的効果
Bliss' and Loewe's additive and synergistic effects in Plasmodium falciparum growth inhibition by AMA1-RON2L, RH5, RIPR and CyRPA antibody combinations.
PMID: 32678144 PMCID: PMC7366652. DOI: 10.1038/s41598-020-67877-8.
抄録
赤血球へのマラリア原虫の侵入には、網状細胞結合タンパク質ホモログ5（RH5）、RH5相互作用タンパク質（RIPR）、システインリッチ保護抗原（CyRPA）、アピカルメンブレン抗原1（AMA1）およびロプトリーネックタンパク質2（RON2）などのマラリアタンパク質が関与しており、これらはすべて血液段階のマラリアワクチンの候補となっている。これまでのところ、AMA1のみを含むワクチンは臨床試験で失敗している。しかし、AMA1とRON2Lを結合させたワクチン（AMA1-RON2L）を用いた免疫化は、AotusサルのP. falciparumマラリアに対するより良い保護を誘導する。そこで、RH5、RIPR、CyRPAおよびAMA1-RON2L抗体の組み合わせが生物学的活性を向上させるかどうかを決定し、抗体の組み合わせにおける相乗効果または親和性を決定するための堅牢な方法の開発を目指した。AMA1-RON2L、RH5、RIPRまたはCyRPAに対するウサギ抗体を、単独でまたは組み合わせて、P. falciparum増殖阻害アッセイで試験し、Bliss'sおよびLoeweの依存性を決定した。AMA1-RON2L/RH5 の組み合わせは一貫して相加効果を示し、CyRPA/RIPR の組み合わせはヒューレット社との緩やかな相乗効果を示しました。本研究は、ワクチン誘発抗体の相加的および／または相乗的（または拮抗的）効果を評価するための確かな方法論を提供することで、将来の血液段階のワクチン開発を支援するものです。
Plasmodium invasion of red blood cells involves malaria proteins, such as reticulocyte-binding protein homolog 5 (RH5), RH5 interacting protein (RIPR), cysteine-rich protective antigen (CyRPA), apical membrane antigen 1 (AMA1) and rhoptry neck protein 2 (RON2), all of which are blood-stage malaria vaccine candidates. So far, vaccines containing AMA1 alone have been unsuccessful in clinical trials. However, immunization with AMA1 bound with RON2L (AMA1-RON2L) induces better protection against P. falciparum malaria in Aotus monkeys. We therefore sought to determine whether combinations of RH5, RIPR, CyRPA and AMA1-RON2L antibodies improve their biological activities and sought to develop a robust method for determination of synergy or additivity in antibody combinations. Rabbit antibodies against AMA1-RON2L, RH5, RIPR or CyRPA were tested either alone or in combinations in P. falciparum growth inhibition assay to determine Bliss' and Loewe's additivities. The AMA1-RON2L/RH5 combination consistently demonstrated an additive effect while the CyRPA/RIPR combination showed a modest synergistic effect with Hewlett's [Formula: see text] Additionally, we provide a publicly-available, online tool to aid researchers in analyzing and planning their own synergy experiments. This study supports future blood-stage vaccine development by providing a solid methodology to evaluate additive and/or synergistic (or antagonistic) effect of vaccine-induced antibodies.