完全変異対立遺伝子のFMR1 mRNAは、脆弱性X症候群の男性におけるABC-Cスコアと関連している

FMR1 mRNA from full mutation alleles is associated with ABC-C scores in males with fragile X syndrome.

• Emma K Baker
• Marta Arpone
• Claudine Kraan
• Minh Bui
• Carolyn Rogers
• Michael Field
• Lesley Bretherton
• Ling Ling
• Alexandra Ure
• Jonathan Cohen
• Matthew F Hunter
• Lorena Santa María
• Victor Faundes
• Bianca Curotto
• Paulina Morales
• Cesar Trigo
• Isabel Salas
• Angelica Alliende
• David J Amor
• David E Godler

抄録

脆弱性X症候群（FXS）は、≧200 CGGリピートを持つハイパーメチル化完全変異（FM）拡大、およびFMR1 mRNAとそのタンパク質の減少によって引き起こされる。しかし、FM対立遺伝子からの不完全なサイレンシングは、FXS男性のより重度の自閉症の特徴と関連している。本研究では、FXSに罹患した62人の男性（3～32歳）を対象に、奇行行動チェックリスト-コミュニティ-FXSバージョン（ABC-C）のスコアを、モザイク症および/またはFMR1 mRNAサイレンシングの有無に基づいて層別化して比較した。また、ABC-CサブスケールとFMR1 mRNAレベルとの関連をリアルタイムPCR相対標準曲線法を用いて評価した。FMR1 mRNAを完全に喪失したFM対立遺伝子のみの男性と比較して、前置変異（PM：55～199CGGs）とFM対立遺伝子のモザイクを受けたFXS群では、過敏性（p=0.014）と不適切な発話（p<0.001）のスコアが低かった。また、PM/FMモザイク群では、不完全サイレンシング群に比べて不適切発話スコアが低かった（p=0.002）。FMR1 mRNAレベルの増加は、過敏性の増加（p<0.001）、健康関連QOLスコアの低下（p=0.004）と関連していたが、不完全サイレンシングFMのみの群でのみ認められた。以上の結果から、ABC-Cサブスケールをアウトカム指標として用いた将来の研究や臨床試験において、CGGサイジングとFMR1 mRNAレベルに基づいた層別化が必要であることが示唆された。

Fragile X syndrome (FXS) is caused by a hypermethylated full mutation (FM) expansion with ≥ 200 CGG repeats, and a decrease in FMR1 mRNA and its protein. However, incomplete silencing from FM alleles has been associated with more severe autism features in FXS males. This study compared scores on the Aberrant Behavior Checklist-Community-FXS version (ABC-C) in 62 males affected with FXS (3 to 32 years) stratified based on presence or absence of mosaicism and/or FMR1 mRNA silencing. Associations between ABC-C subscales and FMR1 mRNA levels, assessed using real-time PCR relative standard curve method, were also examined. The FXS group mosaic for premutation (PM: 55-199 CGGs) and FM alleles had lower irritability (p = 0.014) and inappropriate speech (p < 0.001) scores compared to males with only FM alleles and complete loss of FMR1 mRNA. The PM/FM mosaic group also showed lower inappropriate speech scores compared to the incomplete silencing (p = 0.002) group. Increased FMR1 mRNA levels were associated with greater irritability (p < 0.001), and lower health-related quality of life scores (p = 0.004), but only in the incomplete silencing FM-only group. The findings suggest that stratification based on CGG sizing and FMR1 mRNA levels may be warranted in future research and clinical trials utilising ABC-C subscales as outcome measures.