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インドール産生の阻害は、大腸菌ペルシスターに対するキノロン系抗生物質の活性を高める
Inhibition of indole production increases the activity of quinolone antibiotics against E. coli persisters.
PMID: 32678197 DOI: 10.1038/s41598-020-68693-w.
抄録
パーシスターは、休眠状態に入ることで抗生物質治療を生き延びる遺伝的に敏感な細菌の亜集団である。抗生物質の使用を中止した後の休眠状態からのペルシスターの出現は、再発感染を引き起こします。インドールは芳香族分子であり、パーシスター形成に関与するなど、多様なシグナル伝達の役割を持っている。ここでは、DNAジラーゼのGyrAサブユニットを標的とするキノロン系抗生物質に対して、インドールが大腸菌のパーシスター形成を刺激することを示した。しかし、DNAジラーゼのGyrBサブユニットを標的とするアミノクマリン、ノボビオシンに対しては、インドールは大腸菌持続体の形成に影響を与えなかった。インドールシグナルの2つのモードが記述されている：持続性とパルスである。後者は、定常相に入る際に細胞内のインドールが短時間ではあるが強烈に上昇することを意味している。キノロンパーシスターの刺激は、持続的なシグナルではなく、インドールパルスによるものであることを示した。DNAジラーゼ上でのインドールのインシリコドッキングは、インドールがGyrBサブユニットのATP結合部位に完全にドッキングすることを予測した。また、インドールの産生を阻害することで、大腸菌ペルシスターに対するキノロンの活性を高めることができる可能性があることを示唆している。
Persisters are a sub-population of genetically sensitive bacteria that survive antibiotic treatment by entering a dormant state. The emergence of persisters from dormancy after antibiotic withdrawal leads to recurrent infection. Indole is an aromatic molecule with diverse signalling roles, including a role in persister formation. Here we demonstrate that indole stimulates the formation of Escherichia coli persisters against quinolone antibiotics which target the GyrA subunit of DNA gyrase. However, indole has no effect on the formation of E. coli persisters against an aminocoumarin, novobiocin, which targets the GyrB subunit of DNA gyrase. Two modes of indole signalling have been described: persistent and pulse. The latter refers to the brief but intense elevation of intracellular indole during stationary phase entry. We show that the stimulation of quinolone persisters is due to indole pulse, rather than persistent, signalling. In silico docking of indole on DNA gyrase predicts that indole docks perfectly to the ATP binding site of the GyrB subunit. We propose that the inhibition of indole production offers a potential route to enhance the activity of quinolones against E. coli persisters.