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HuRによる負のフィードバック制御は、紫外線照射に対するTRIM21の発現と機能を制御している
Negative feedback regulation by HuR controls TRIM21 expression and function in response to UV radiation.
PMID: 32678213 DOI: 10.1038/s41598-020-68646-3.
抄録
E3ユビキチンリガーゼであるTRIM21は、自然免疫応答のネガティブレギュレーターとして重要な役割を果たしている。また、最近では、遺伝毒性ストレス応答や腫瘍形成抑制にTRIM21が関与していることが示唆されています。これまでの研究では、TRIM21が紫外線に反応してRNA結合タンパク質HuRを分解し、p53タンパク質の合成を抑制するという新たな機能を示しています。このことから、TRIM21の癌化抑制作用が示唆されました。本研究では、TRIM21がMCF7乳癌細胞の増殖を促進し、紫外線によるDNA損傷による細胞増殖やコロニー形成の低下を打ち消すことを明らかにしました。さらに、DNA損傷に対するTRIM21のこのような癌化促進作用は、HuRの分解を介していることが明らかになった。一方、HuRはTRIM21 mRNAの3'UTR中のU-rich elementに結合して翻訳を活性化し、負のフィードバックループを形成していることを明らかにした。また、HuRが特定のRNAに結合するのを阻害する植物由来の産物であるジヒドロロタンシノン-I（DHTS-I）は、HuRが媒介するTRIM21のアップレギュレーションを阻害し、一方、HuRが媒介するp53のアップレギュレーションを増加させることを見いだした。これらの知見は、TRIM21とHuRの間で負のフィードバック制御が行われていることを示しており、この負のフィードバック制御が遺伝毒性ストレス応答におけるp53のレベル調節に重要な役割を果たしている可能性を示している。
The E3 ubiquitin ligase TRIM21 plays a crucial role as a negative regulator of innate immune responses. Recent evidence has also indicated the involvement of TRIM21 in the genotoxic stress response and suppressing tumorigenesis. Our previous work has demonstrated a new function of TRIM21 in inhibiting p53 protein synthesis by degrading the RNA-binding protein HuR in response to UV radiation. This suggested a pro-oncogenic role of TRIM21. In this study, we have shown that TRIM21 enhances the proliferation of MCF7 breast carcinoma cells and counteracts the decrease in cell proliferation and colony formation caused by UV-induced DNA damage. Further, this pro-oncogenic role of TRIM21 in response to DNA damage is mediated by its degradation of HuR. Conversely, we found that HuR binds to a U-rich element in the 3'UTR of TRIM21 mRNA and activates its translation, thereby constituting a negative feedback loop. We found that dihydrotanshinone-I (DHTS-I), a plant-derived product which prevents HuR binding to specific RNAs, prevented HuR-mediated upregulation of TRIM21, while increasing the HuR-mediated upregulation of p53. Together, these findings demonstrate a negative feedback regulation between TRIM21 and HuR, which may play an important role in regulating the level of p53 in the genotoxic stress response.