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ピラジン官能基を有するカルバゾール誘導体の光感受性とpH依存性活性
Photosensitive and pH-dependent activity of pyrazine-functionalized carbazole derivative as promising antifungal and imaging agent.
PMID: 32678219 DOI: 10.1038/s41598-020-68758-w.
抄録
カルバゾール骨格は、多くの薬理活性化合物の構造的足場として重要な役割を果たしている。本研究では，2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルアミネピラジン（ABMAP）をカルバゾール環の3位と6位にカップリングさせることでピラジン官能化カルバゾール誘導体を構築した。また、電位差法,分光法(ATR,UV,XRD粉末,H及びC NMR),電気化学法(サイクリックボルタンメトリー)及び光学的手法を用いて、3,6-ピラミカーと命名された新規カルバゾール誘導体の構造解析,物理化学的(pKa,logP)及び生物学的プロファイルを完全に取得した。また、この化合物と子牛胸腺DNA(CT-DNA)やウシ血清アルブミン(BSA)などの細胞標的との相互作用も考慮に入れた。実験の結果、強い結合は認められたが、DNAやBSAの切断は認められなかった。化合物の抗カンジダ作用を比較解析した結果，3,6-ピラミカーのpH依存性抗真菌活性は酸性培地で強く刺激されることが明らかになった。驚くべきことに，表題化合物は，pH4ではフルコナゾールよりもカンジダ・クルセイに対する効果が高いことが明らかになった（MIC50で14倍，MICで8倍，MFCで4倍）。
Carbazole skeleton plays a significant role as a structural scaffold of many pharmacologically active compounds. Pyrazine-functionalized carbazole derivative was constructed by coupling 2-amino-5-bromo-3-methylaminepyrazine (ABMAP) into 3 and 6 positions of the carbazole ring. Multi-experimental methods were used, e.g., potentiometric, spectroscopic (ATR, UV, XRD powder,H andC NMR), electrochemical (cyclic voltammetry), and optical techniques, to receive the complete structural analysis, physicochemical (pKa, logP) and biological profile of a new carbazole derivative with acronym 3,6-PIRAMICAR. The interaction ability of the compound studied with potential cellular targets like Calf Thymus DNA (CT-DNA), or Bovine Serum Albumin (BSA) were also taken into account. Experiments showed the existence of strong binding, but no DNA or BSA cleavage was observed. The comparative analyzes of compounds anti-Candida action clearly show pH-dependent antifungal activity of 3,6-PIRAMICAR, which was strongly stimulated in the acidic media. Surprisingly, the titled compound turn out to be much more effective (14 times by MIC50; 8 times by MIC; c.a. 4 times by MFC) against Candida krusei than fluconazole at pH 4.