実験的心筋梗塞モデルにおけるプログラヌリンの病態への影響

Effects of progranulin on the pathological conditions in experimental myocardial infarction model.

• Takahiro Sasaki
• Masamitsu Shimazawa
• Hiromitsu Kanamori
• Yoshihisa Yamada
• Anri Nishinaka
• Yoshiki Kuse
• Genjiro Suzuki
• Tomomi Masuda
• Shinsuke Nakamura
• Masato Hosokawa
• Shinya Minatoguchi
• Hideaki Hara

抄録

プログラヌリンは、虚血性病態生理において複数の生理機能を有する分泌性成長因子である。しかし、プログラヌリンが心筋梗塞（MI）後の虚血病変や心筋リモデリングにどのように関与しているのかについては、まだ十分には解明されていない。本研究では、プログラヌリンが心筋虚血や再灌流傷害に及ぼす影響を調べた。マウスの永久左冠動脈（LCA）閉塞後のプログラヌリン発現をウエスタンブロッティングと免疫染色を用いて調べた。LCA閉塞後24時間後の梗塞サイズと浸潤好中球数を測定した。LCA閉塞前に組換えマウスプログラヌリンを投与した。また、心臓カテーテル検査や心エコー検査による心機能の評価、ウサギの心筋虚血・再灌流後の線維化の大きさをMasson's trichrome染色で評価した。再灌流誘導直後に組換えヒトプログラヌリンを投与した。マウスでは永久的なLCA閉塞後1日目、3日目、5日目の心筋虚血部でプログラヌリンの発現が増加した。マウスにプログラヌリンを投与することで，心筋梗塞の大きさと好中球の浸潤が永久的なLCA閉塞の24時間後に有意に減少することを明らかにした．また、組換えヒトプログラヌリンの投与により、ウサギの心筋虚血・再灌流後の心機能障害や線維化の悪化が改善されることを明らかにした。これらの知見は、プログラヌリンが心筋虚血・再灌流傷害を保護する可能性を示唆している。

Progranulin is a secreted growth factor associated with multiple physiological functions in ischemic pathophysiology. However, it is still not fully understood how progranulin is involved in ischemic lesion and cardiac remodeling after myocardial infarction (MI). In this study, we investigated the effects of progranulin on myocardial ischemia and reperfusion injury. We investigated progranulin expression using Western blotting and immunostaining after permanent left coronary artery (LCA) occlusion in mice. Infarct size and the number of infiltrating neutrophils were measured 24 h after permanent LCA occlusion. Recombinant mouse progranulin was administered before LCA occlusion. In addition, we evaluated cardiac function using cardiac catheterization and echocardiography, and fibrosis size by Masson's trichrome staining after myocardial ischemia/reperfusion in rabbits. Recombinant human progranulin was administered immediately after induction of reperfusion. Progranulin expression increased in the myocardial ischemic area 1, 3, and 5 days after permanent LCA occlusion in mice. The administration of recombinant mouse progranulin significantly attenuated infarct size and infiltrating neutrophils 24 h after permanent LCA occlusion in mice. We also found that administration of recombinant human progranulin ameliorated the deterioration of cardiac dysfunction and fibrosis after myocardial ischemia/reperfusion in rabbits. These findings suggest that progranulin may protect myocardial ischemia/reperfusion injury.