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遺伝子組換えマクロファージは、トランスジェニックパーキンQ311X(A)マウスの炎症を起こした脳への標的遺伝子導入を達成する：投与経路の重要性
Genetically modified macrophages accomplish targeted gene delivery to the inflamed brain in transgenic Parkin Q311X(A) mice: importance of administration routes.
PMID: 32678262 DOI: 10.1038/s41598-020-68874-7.
抄録
近年、細胞を用いた薬物送達システムへの関心が高まっています。我々は以前、マクロファージを全身投与することで、グリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）を含む治療薬を中枢神経系に送達し、パーキンソン病（PD）マウスモデルにおいて強力な効果を発揮することを実証した。ここでは、マクロファージをベースとした製剤の生体内分布と脳内バイオアベイラビリティーが、静脈内、腹腔内、髄腔内投与の異なる投与経路で根本的に変化したことを報告している。トランスジェニックパーキンQ311(X)Aマウスを用いて、マクロファージの脳内蓄積量を様々なイメージング法で評価し、健康な野生型マウスのマクロファージと比較した。PDマウスで発現した神経炎症は、マクロファージを投与経路ごとに脳にターゲッティングする必要があることが明らかになった。その結果、1回の髄腔内注射で最大8.1%ID/gの細胞キャリアが脳内に存在することが確認された。髄腔内投与されたGDNF導入マクロファージは、中脳、小脳、前頭皮質、ポンズを含む異なる脳サブ領域において、GDNFレベルの有意な増加をもたらした。また、マウスの脳および末梢臓器では、細胞をベースとした製剤の有意なオフサイト毒性は認められなかった。全体的に、遺伝子組換えマクロファージの投与経路としては、髄腔内注射が最適であると考えられ、標的遺伝子の送達、脳内でのレポーター遺伝子や治療遺伝子の有意な発現が確認された。
Cell-based drug delivery systems have generated an increasing interest in recent years. We previously demonstrated that systemically administered macrophages deliver therapeutics to CNS, including glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF), and produce potent effects in Parkinson's disease (PD) mouse models. Herein, we report fundamental changes in biodistribution and brain bioavailability of macrophage-based formulations upon different routes of administration: intravenous, intraperitoneal, or intrathecal injections. The brain accumulation of adoptively transferred macrophages was evaluated by various imaging methods in transgenic Parkin Q311(X)A mice and compared with those in healthy wild type littermates. Neuroinflammation manifested in PD mice warranted targeting macrophages to the brain for each route of administration. The maximum amount of cell-carriers in the brain, up to 8.1% ID/g, was recorded followed a single intrathecal injection. GDNF-transfected macrophages administered through intrathecal route provided significant increases of GDNF levels in different brain sub-regions, including midbrain, cerebellum, frontal cortex, and pons. No significant offsite toxicity of the cell-based formulations in mouse brain and peripheral organs was observed. Overall, intrathecal injection appeared to be the optimal administration route for genetically modified macrophages, which accomplished targeted gene delivery, and significant expression of reporter and therapeutic genes in the brain.