二重に削除されたワクシニアウイルスのヒトSNF5アーミングは、中枢神経系の非定型テラトイド/ハブドイド腫瘍細胞に対して結核活性および細胞静電活性を示した

Human SNF5 arming of double-deleted vaccinia virus shows oncolytic and cytostatic activity against central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumor cells.

• Satbir Thakur
• Yibing Ruan
• Chunfen Zhang
• Xueqing Lun
• Aarthi Jayanthan
• Aru Narendran

抄録

中枢神経系（CNS）の非定型奇形/ハブドイド腫瘍（AT/RT）は、ほとんどの場合、非常に幼い子供が罹患する稀で侵攻性のある腫瘍である。AT/RTに共通する決定的な分子欠損は、単一の遺伝的変化、すなわち、クロマチンリモデリング活動を調節するSWI/SNF複合体のサブユニットをコードするhSNF5遺伝子の欠損であることが示されている。その結果、AT/RT細胞は、重要なエピジェネティック制御の機能不全により、制御されない細胞増殖を示すようになった。我々はこれまでに、AT/RTに対するオンコロイド性二重削除ワクチンウイルス（VVDD）の有効性を前臨床で実証してきた。本研究では、野生型のhSNF5遺伝子を発現するように改変したVVDDを構築した。その結果、親株と同等の感染性とin vitro細胞毒性を維持していることを示した。しかし、vVDDにhSNF5を導入すると、細胞周期S期の集団が減少し、サイクリンD1の発現が低下することが明らかになった。これらの知見は、hSNF5-arming of VVDDがAT/RTの治療効果を高める可能性を示唆しており、腫瘍抑制遺伝子の機能を喪失した腫瘍の治療における新規改変オンコロイドウイルスの有効性を高めるための実験的アプローチをプルーフオブコンセプトとして検証するものである。

Central nervous system (CNS) atypical teratoid/rhabdoid tumor (AT/RT) is a rare, aggressive tumor that most often affects very young children. The common decisive molecular defect in AT/RT has been shown to be a single genetic alteration, i.e., the loss of hSNF5 gene that encodes for a subunit of the SWI/SNF complex that modulates chromatin remodeling activities. As a result, AT/RT cells display unregulated cell proliferation due to the dysfunction of an important epigenetic control. We have previously demonstrated the preclinical efficacy of the oncolytic double-deleted vaccinia virus (VVDD) against AT/RT. Here we report the establishment of a modified VVDD engineered to express wild type hSNF5 gene. We show that this reconstructed vaccinia virus retains comparable infectivity and in vitro cytotoxicity of the parent strain. However, in addition, hSNF5-arming of VVDD results in a decreased cell cycle S phase population and down-regulation of cyclin D1. These findings suggest that hSNF5-arming of VVDD may increase the efficacy in the treatment of AT/RT and validates, as a proof-of-concept, an experimental approach to enhance the effective use of novel modified oncolytic viruses in the treatment of tumors with loss of a tumor suppressor gene function.