AKR1C2は、PI3K/AKTシグナル伝達経路を活性化することにより、食道扁平上皮癌の標的となる癌遺伝子として機能していることが明らかになった

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J. Cell. Mol. Med..2020 Jul;doi: 10.1111/jcmm.15604.Epub 2020-07-17.

AKR1C2は、PI3K/AKTシグナル伝達経路を活性化することにより、食道扁平上皮癌の標的となる癌遺伝子として機能していることが明らかになった

AKR1C2 acts as a targetable oncogene in esophageal squamous cell carcinoma via activating PI3K/AKT signaling pathway.

Zhan-Fei Zhang
Tie-Jun Huang
Xin-Ke Zhang
Yu-Jie Xie
Si-Ting Lin
Fei-Fei Luo
Dong-Fang Meng
Hao Hu
Jing Wang
Li-Xia Peng
Chao-Nan Qian
Chao Cheng
Bi-Jun Huang

PMID: 32678482 DOI: 10.1111/jcmm.15604.

抄録

アルド-ケト還元酵素ファミリー1メンバーC2（AKR1C2）は、悪性腫瘍の腫瘍形成や進行に重要な役割を果たしている。しかし、複数のがんでは機能が曖昧であることも発見されており、現在まで食道扁平上皮癌（ESCC）における臨床的意義や分子機構は不明であった。本研究の目的は、ESCCの腫瘍形成におけるAKR1C2の役割を明らかにすることであった。その結果、AKR1C2の発現はESCC組織で上昇し、病期、リンパ節転移、転帰の悪化と有意に関連していることが明らかになった。また、ESCC細胞におけるAKR1C2の異所性発現は、増殖、遊走、シスプラチン抵抗性の増加をもたらし、ノックダウンは逆の効果をもたらすことが示された。また、AKR1C2 は PI3K/AKT シグナル伝達経路を活性化し、さらに PI3K の阻害剤や AKR1C2 酵素活性の選択的阻害剤は、シスプラチンとの併用により、in vitro および in vivo において、攻撃性を逆転させ、相乗的な抗腫瘍効果を示すことが示された。以上の結果から、AKR1C2 は PI3K/AKT 経路を活性化することで癌遺伝子として機能し、新規の予後バイオマーカーとして、また ESCC の治療標的としての可能性があることが明らかになった。

The aldo-keto reductases family 1 member C2 (AKR1C2) has critical roles in the tumorigenesis and progression of malignant tumours. However, it was also discovered to have ambiguous functions in multiple cancers and till present, its clinical significance and molecular mechanism in oesophageal squamous cell carcinoma (ESCC) has been unclear. The aim of this study was to explore the role of AKR1C2 in the tumorigenesis of ESCC. Here, we showed that AKR1C2 expression was found to be up-regulated in ESCC tissues and was significantly associated with pathological stage, lymph node metastasis and worse outcomes. Functional assays demonstrated that an ectopic expression of AKR1C2 in ESCC cells resulted in increased proliferation, migration and cisplatin resistance, while knockdown led to inversing effects. Bioinformation analyses and mechanistic studies demonstrated that AKR1C2 activated the PI3K/AKT signalling pathway, furthermore, the inhibitor of PI3K or the selective inhibitor of AKR1C2 enzyme activity could reverse the aggressiveness and showed synergistic antitumour effect when combined with cisplatin, both in vitro and in vivo. In conclusion, Our findings revealed that AKR1C2 could function as an oncogene by activating the PI3K/AKT pathway, as a novel prognostic biomarker and/or as a potential therapeutic target to ESCC.