急性エンテロウイルス関連髄膜脳炎を発症した小児の脳脊髄液のプロテオミクス解析により、制御不能な宿主プロセスとバイオマーカーの可能性が明らかになった

Proteomic analysis of cerebrospinal fluid in children with acute enterovirus-associated meningoencephalitis identifies dysregulated host processes and potential biomarkers.

• Zeyu Sun
• Wei Li
• Jialu Xu
• Keyi Ren
• Feng Gao
• Zhengyi Jiang
• Feiyang Ji
• Dongli Pan

抄録

エンテロウイルス（EV）は小児におけるウイルス性髄膜脳炎の主な原因である。病因をよりよく理解し、潜在的なバイオマーカーを同定するために、EV-髄膜脳炎を発症した小児（n = 52）の脳脊髄液プロテオームを、BoxCar取得技術を用いて、EV陰性対照者（n = 53）の脳脊髄液プロテオームと比較した。1697個の同定されたタンパク質のうち、ロバストなアッセイ結果が得られた1193個を定量解析に使用した。差動発現解析により、EV陽性群ではアップレギュレーションされたタンパク質が154個、ダウンレギュレーションされたタンパク質が227個同定された。機能解析の結果、アップレギュレーションされたタンパク質は主にリンパ球やサイトカインの活動、炎症、ストレスやウイルスの侵入に対する反応に関連しており、ダウンレギュレーションされたタンパク質は主に神経細胞の完全性や活動、神経新生に関連していることが明らかになった。受信機操作特性解析の結果，Rho GDP解離阻害薬2は，EV陽性とEV陰性の鑑別に最も高い感度（96.2％）と特異度（100％）を示した．ケモカインであるCXCL10は最も高発現（300倍以上）であり、EV陽性を示す感度（92.3％）と特異度（94.3％）も高かった。このように、本研究ではEV髄膜脳炎による複数の宿主プロセスの乱れ、特に免疫応答は亢進するが神経細胞機能は低下するという一般的な傾向が明らかになった。また、同定された異常なタンパク質は、バイオマーカーの開発を促進する可能性がある。

Enteroviruses (EVs) are major causes of viral meningoencephalitis in children. To better understand the pathogenesis and identify potential biomarkers, cerebrospinal fluid proteome in children (n = 52) suffering from EV-meningoencephalitis was compared to that in EV-negative control subjects (n = 53) using the BoxCar acquisition technique. Among 1697 proteins identified, 1193 with robust assay readouts were used for quantitative analyses. Differential expression analyses identified 154 upregulated and 227 downregulated proteins in the EV-positive group. Functional analyses showed that the upregulated proteins are mainly related to activities of lymphocytes and cytokines, inflammation, and responses to stress and viral invasion while the downregulated proteins are mainly related to neuronal integrity and activity as well as neurogenesis. According to receiver operating characteristic analysis results, Rho GDP-dissociation inhibitor 2 exhibited the highest sensitivity (96.2%) and specificity (100%) for discriminating EV-positive from EV-negative patients. The chemokine CXCL10 was most upregulated (> 300-fold) with also high sensitivity (92.3%) and specificity (94.3%) for indicating EV positivity. Thus, this study uncovered perturbations of multiple host processes due to EV meningoencephalitis, especially the general trend of enhanced immune responses but impaired neuronal functions. The identified dysregulated proteins may also prompt biomarker development.