HER2陽性の転移性乳がん患者を対象としたネラチニブ＋カペシタビンとラパチニブ＋カペシタビンの比較。第III相NALA試験

Neratinib Plus Capecitabine Versus Lapatinib Plus Capecitabine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Previously Treated With ≥ 2 HER2-Directed Regimens: Phase III NALA Trial.

• Cristina Saura
• Mafalda Oliveira
• Yin-Hsun Feng
• Ming-Shen Dai
• Shang-Wen Chen
• Sara A Hurvitz
• Sung-Bae Kim
• Beverly Moy
• Suzette Delaloge
• William Gradishar
• Norikazu Masuda
• Marketa Palacova
• Maureen E Trudeau
• Johanna Mattson
• Yoon Sim Yap
• Ming-Feng Hou
• Michelino De Laurentiis
• Yu-Min Yeh
• Hong-Tai Chang
• Thomas Yau
• Hans Wildiers
• Barbara Haley
• Daniele Fagnani
• Yen-Shen Lu
• John Crown
• Johnson Lin
• Masato Takahashi
• Toshimi Takano
• Miki Yamaguchi
• Takaaki Fujii
• Bin Yao
• Judith Bebchuk
• Kiana Keyvanjah
• Richard Bryce
• Adam Brufsky

抄録

目的:

NALA（ClinicalTrials.gov 識別子：NCT01808573）は、HER2 陽性の転移性乳がん（MBC）患者さんを対象に、前治療歴が 2 回以上の HER2 誘導型 MBC レジメンを有する中枢部確認済み HER2 陽性転移性乳がん（MBC）患者さんを対象に、非可逆的な汎 HER チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）であるネラチニブとカペシタビン（N+C）を、可逆的な二重 TKI であるラパチニブとカペシタビン（L+C）と比較した無作為化、活性化対照の第 III 相試験です。

PURPOSE: NALA (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01808573) is a randomized, active-controlled, phase III trial comparing neratinib, an irreversible pan-HER tyrosine kinase inhibitor (TKI), plus capecitabine (N+C) against lapatinib, a reversible dual TKI, plus capecitabine (L+C) in patients with centrally confirmed HER2-positive, metastatic breast cancer (MBC) with ≥ 2 previous HER2-directed MBC regimens.

方法:

安定した無症状の中枢神経系疾患を有する患者を含め、ロラチニブ（240mgを1日1回）とカペシタビン（750mg/mを1日2回、14 d/21 d）にロペラミド予防を併用する群と、ラパチニブ（1,250mgを1日1回）とカペシタビン（1,000mg/mを1日2回、14 d/21 d）に1:1で無作為に割り付けた。コプリマリーエンドポイントは、中央で確認された無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）とした。NALAは、いずれかの一次エンドポイントが満たされた場合に陽性とした（エンドポイント間のα分割）。副次的エンドポイントは、中枢神経系疾患介入までの期間、治験責任医師が評価したPFS、客観的奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、臨床利益率、安全性、および健康関連QOL（HRQoL）であった。

METHODS: Patients, including those with stable, asymptomatic CNS disease, were randomly assigned 1:1 to neratinib (240 mg once every day) plus capecitabine (750 mg/m twice a day 14 d/21 d) with loperamide prophylaxis, or to lapatinib (1,250 mg once every day) plus capecitabine (1,000 mg/m twice a day 14 d/21 d). Coprimary end points were centrally confirmed progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). NALA was considered positive if either primary end point was met (α split between end points). Secondary end points were time to CNS disease intervention, investigator-assessed PFS, objective response rate (ORR), duration of response (DoR), clinical benefit rate, safety, and health-related quality of life (HRQoL).

結果:

28 カ国から合計 621 例の患者が無作為に割り付けられた（N+C、n=307 例、L+C、n=314 例）。中央で検討されたPFSはN+Cで改善した（ハザード比[HR]、0.76；95％CI、0.63～0.93；層別化対数順位0059）。OSのHRは0.88（95％CI、0.72～1.07；2098）であった。CNS疾患に対する介入は、N+CとL+Cではより少なかった（累積発生率、22.8% 29.2%; 043）。ORRはN+Cで32.8％（95％CI、27.1～38.9％）、L+Cで26.7％（95％CI、21.5～32.4％、1201）であった；DoR中央値はそれぞれ8.5ヵ月対5.6ヵ月であった（HR、0.50；95％CI、0.33～0.74；004）。最も多かった全グレードの有害事象は、下痢（N+C 83％ L+C 66％）と吐き気（53％ 42％）であった。中止率とHRQoLは群間でほぼ同程度であった。

RESULTS: A total of 621 patients from 28 countries were randomly assigned (N+C, n = 307; L+C, n = 314). Centrally reviewed PFS was improved with N+C (hazard ratio [HR], 0.76; 95% CI, 0.63 to 0.93; stratified log-rank 0059). The OS HR was 0.88 (95% CI, 0.72 to 1.07; 2098). Fewer interventions for CNS disease occurred with N+C versus L+C (cumulative incidence, 22.8% 29.2%; 043). ORRs were N+C 32.8% (95% CI, 27.1 to 38.9) and L+C 26.7% (95% CI, 21.5 to 32.4; 1201); median DoR was 8.5 versus 5.6 months, respectively (HR, 0.50; 95% CI, 0.33 to 0.74; 004). The most common all-grade adverse events were diarrhea (N+C 83% L+C 66%) and nausea (53% 42%). Discontinuation rates and HRQoL were similar between groups.

結論:

N+CはL+Cと比較して中枢神経系疾患のPFSと介入までの期間を有意に改善した。N+Cの新たな安全性シグナルは観察されなかった。

CONCLUSION: N+C significantly improved PFS and time to intervention for CNS disease versus L+C. No new N+C safety signals were observed.