子宮筋腫と関連した有機リン酸エステル、フタル酸エステル、および代替可塑剤への曝露

Exposure to organophosphate esters, phthalates, and alternative plasticizers in association with uterine fibroids.

• Gowoon Lee
• Sunmi Kim
• Michiel Bastiaensen
• Govindan Malarvannan
• Giulia Poma
• Noelia Caballero Casero
• Celine Gys
• Adrian Covaci
• Sunggyu Lee
• Jae-Eun Lim
• Sori Mok
• Hyo-Bang Moon
• Gyuyeon Choi
• Kyungho Choi

抄録

内分泌かく乱化学物質への曝露は、子宮筋腫の発生または進行に関与していることが示唆されている。しかし、有機リン酸エステル（OPE）や代替可塑剤（AP）などの新興化学物質に関連するリスクについてはほとんど知られていない。OPEs、APs、フタル酸塩への暴露が生殖年齢の女性の子宮筋腫と関連しているかどうかを調査するために、症例対照研究が実施された。この目的のために、韓国の閉経前の成人女性の婦人科超音波検査の結果に基づいて症例（n=32）と対照者（n=79）を選び、いくつかのOPEs、APs、および主要なフタル酸塩の代謝物を測定した。化学物質曝露と疾患状態との関連を評価するためにロジスティック回帰モデルを用いた。二次分析として、複数の化学物質曝露評価について因子分析を行った。OPE の代謝物では、リン酸ジフェニル（DPHP）、リン酸 2-エチルヘキシルフェニル（EHPHP）、リン酸 1-ヒドロキシ-2-プロピルビス（1-クロロ-2-プロピル）（BCIPHIPP）が 80%以上の被験者から検出された。APsのうち、フタル酸ジイソノニル(DINP)とフタル酸ジ(2-プロピルヘプチル)の代謝物(DPrHpP)は75%以上の尿から検出された。子宮筋腫のオッズ比（OR）は、リン酸トリス（1,3-ジクロロ-2-プロピル）（TDCIPP）およびリン酸トリス（2-ブトキシエチル）（TBOEP）、テレフタル酸ジ（2-エチルヘキシル）（DEHTP）、DPrHpPおよびジ（イソノニル）-シクロヘキサン-1,2-ジカルボン酸（DINCH）の曝露量が高い女性で有意に高かった。また、フタル酸モノ(2-エチル-5-オキソヘキシル)フタル酸(MEOHP)、フタル酸ジ(2-エチルヘキシル)代謝物5種の合計(∑5DEHP)、フタル酸モノ(4-メチル-7-ヒドロキシオクチル)フタル酸(OH-MINP)の尿中濃度は、実施例で有意に高かった。因子分析では、DPrHpPとDEHPに高負荷の因子が子宮筋腫と有意に関連しており、単一化学回帰モデルからの観察を支持した。我々は、OPEsとAPのいくつかの代謝物が、閉経前女性における子宮筋腫リスクの増加と関連していることを初めて発見した。本研究で観察された関連性を検証するためには、さらなる疫学的・機序論的研究が必要である。

Exposure to endocrine disrupting chemicals is suggested to be responsible for the development or progression of uterine fibroids. However, little is known about risks related to emerging chemicals, such as organophosphate esters (OPEs) and alternative plasticizers (APs). A case-control study was conducted to investigate whether exposures to OPEs, APs, and phthalates, were associated with uterine fibroids in women of reproductive age. For this purpose, the cases (n = 32) and the matching controls (n = 79) were chosen based on the results of gynecologic ultrasonography among premenopausal adult women in Korea and measured for metabolites of several OPEs, APs, and major phthalates. Logistic regression models were employed to assess the associations between chemical exposure and disease status. Factor analysis was conducted for multiple chemical exposure assessments as a secondary analysis. Among OPE metabolites, diphenyl phosphate (DPHP), 2-ethylhexyl phenyl phosphate (EHPHP), and 1-hydroxy-2-propyl bis(1-chloro-2-propyl) phosphate (BCIPHIPP) were detected in >80% of the subjects. Among APs, metabolites of di-isononyl phthalate (DINP) and di(2-propylheptyl) phthalate (DPrHpP) were detected in >75% of the urine samples. The odds ratios (ORs) of uterine fibroids were significantly higher among the women with higher exposures to tris(1,3-dichloro-2-propyl) phosphate (TDCIPP) and tris(2-butoxyethyl) phosphate (TBOEP), di(2-ethylhexyl) terephthalate (DEHTP), DPrHpP, and di-(iso-nonyl)-cyclohexane-1,2-dicarboxylate (DINCH). In addition, urinary concentrations of mono(2-ethyl-5-oxohexyl) phthalate (MEOHP), a sum of five di(2-ethylhexyl) phthalate metabolites (∑5DEHP), and mono(4-methyl-7-hydroxyoctyl) phthalate (OH-MINP) were significantly higher in the cases. In factor analysis, a factor heavily loaded with DPrHpP and DEHP was significantly associated with uterine fibroids, supporting the observation from the single chemical regression model. We found for the first time that several metabolites of OPEs and APs are associated with increased risks of uterine fibroids among pre-menopausal women. Further epidemiological and mechanistic studies are warranted to validate the associations observed in the present study.

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