マンガンはプロテアソーム20Sおよびヒートショック蛋白質90および70の変化を介してAβおよびタウ蛋白質レベルを増加させ、単回および反復処理後のSN56コリン作動性細胞死を誘導する

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Ecotoxicol. Environ. Saf..2020 Jul;203:110975. S0147-6513(20)30814-9. doi: 10.1016/j.ecoenv.2020.110975.Epub 2020-07-14.

マンガンはプロテアソーム20Sおよびヒートショック蛋白質90および70の変化を介してAβおよびタウ蛋白質レベルを増加させ、単回および反復処理後のSN56コリン作動性細胞死を誘導する

Manganese increases Aβ and Tau protein levels through proteasome 20S and heat shock proteins 90 and 70 alteration, leading to SN56 cholinergic cell death following single and repeated treatment.

Paula Moyano
José Manuel García
Jimena García
María José Anadon
María Victoria Naval
María Teresa Frejo
Emma Sola
Adela Pelayo
Javier Del Pino

PMID: 32678756 DOI: 10.1016/j.ecoenv.2020.110975.

抄録

マンガン（Mn）は前脳基底部（BF）領域でコリン作動性神経細胞の喪失を生じ、これはMnの単回および反復処理後に誘導される認知機能障害に関連していた。前脳基底部のコリン作動性ニューロン喪失を生じる全ての過程は、未だ解明されていない。Mn曝露は、アミロイドβ(Aβ)及びリン酸化タウ(pTau)蛋白質レベルの上昇、ヒートショック蛋白質(HSP)発現の変化、プロテアソームP20S活性の阻害、酸化ストレスの発生などにより、高銀コリン作動性ニューロンの減少を引き起こす可能性がある。これらのメカニズムは、BFとは異なる領域でMnによって変化すると説明されており、Mn曝露後に生じる記憶・学習過程の変化につながる可能性があります。本研究では、BF由来のSN56コリン作動性ニューロンをMnで単回及び反復処理すると、P20S阻害、Aβ及びpTau蛋白質の増加、HSP90及びHSP70蛋白質の発現変化、酸化ストレスの発生が誘導され、最後の2つはNRF2経路の変化を介したものであることを明らかにしました。AβとpTauタンパク質レベルの増加は、HSPとプロテアソーム機能不全を媒介していた。これらすべてのメカニズムは、Mn処理後に観察された細胞の減少を媒介していた。彼らはMn曝露後に観察された神経毒性と認知機能の変化につながるプロセスを明らかにするのに役立つ可能性があるため、我々の結果は関連しています。

Manganese (Mn) produces cholinergic neuronal loss in basal forebrain (BF) region that was related to cognitive dysfunction induced after single and repeated Mn treatment. All processes that generate cholinergic neuronal loss in BF remain to be understood. Mn exposure may produce the reduction of BF cholinergic neurons by increasing amyloid beta (Aβ) and phosphorylated Tau (pTau) protein levels, altering heat shock proteins' (HSPs) expression, disrupting proteasome P20S activity and generating oxidative stress. These mechanisms, described to be altered by Mn in regions different than BF, could lead to the memory and learning process alteration produced after Mn exposure. The research performed shows that single and repeated Mn treatment of SN56 cholinergic neurons from BF induces P20S inhibition, increases Aβ and pTau protein levels, produces HSP90 and HSP70 proteins expression alteration, and oxidative stress generation, being the last two effects mediated by NRF2 pathway alteration. The increment of Aβ and pTau protein levels was mediated by HSPs and proteasome dysfunction. All these mechanisms mediated the cell decline observed after Mn treatment. Our results are relevant because they may assist to reveal the processes leading to the neurotoxicity and cognitive alterations observed after Mn exposure.