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十文字Cドメイン含有タンパク質5のダウンレギュレーションは、口腔癌PDTXモデルにおけるシリビニンの増殖を抑制することがわかった
Downregulation of Jumonji-C domain-containing protein 5 inhibits proliferation by silibinin in the oral cancer PDTX model.
PMID: 32678829 DOI: 10.1371/journal.pone.0236101.
抄録
ヒストン脱メチル化酵素十文字Cドメイン含有タンパク質5（JMJD5）の制御異常は、腫瘍形成に大きな影響を与えることが確認されています。シリビニンは、一般的に使用されている抗肝障害薬であり、様々な癌に対して抗癌効果を示します。しかし、口腔扁平上皮癌（OSCC）におけるシリビニンとJMJD5の抗腫瘍作用のメカニズムは明らかにされていない。本研究では、組織マイクロアレイを用いてJMJD5のOSCC患者における臨床的意義を評価した。さらに、患者由来腫瘍異種移植片(PDTX)と舌癌細胞株を有するマウスにシリビニンを投与し、腫瘍成長とJMJD5発現を評価した。口腔癌におけるJMJD5の高発現は、腫瘍の大きさ（P = 0.0241）、子宮頸部リンパ節転移（P = 0.0001）および臨床病期（P = 0.0002）と有意に関連し、全コホートと比較して生存率の悪化（P = 0.0002）と関連していた。これらのデータをまとめると、JMJD5の発現は、転移のマーカーとしての明らかな役割に基づいて、OSCC患者の予後不良の検出に適している可能性があることが示された。また、シリビニンはin vitroおよびPDTXモデルにおいて、がんの増殖を抑制します。さらに、転移関連タンパク質1（MTA1）はJMJD5の発現を制御し、JMJD5と正の相関を示しました。さらに、シリビニンは口腔癌においてもJMJD5とMTA1の発現を低下させる可能性があることを明らかにした。以上のことから、JMJD5はOSCの進行に対する重要な予後指標であり、治療標的である可能性があることが明らかになった。また、シリビニンは、MTA1/JMJD5軸に関与すると考えられるメカニズムを介して、OSCCのJMJD5を調節する新規の化学療法剤やアジュバントの候補となる可能性がある。
Dysregulation of histone demethylase Jumonji-C domain-containing protein 5 (JMJD5) has been identified as a great effect on tumorigenesis. Silibinin is a commonly used anti-hepatotoxic drug and exhibits anticancer effect in various cancers. However, the antitumor mechanism between silibinin and JMJD5 in oral squamous cell carcinoma (OSCC) remains unclear. In this study, the clinical significance of JMJD5 on OSCC patients was assessed through tissue microarray. Furthermore, mice bearing patient-derived tumor xenografts (PDTXs) and tongue cancer cell lines were treated with silibinin and evaluated for tumor growth and JMJD5 expression. High expression of JMJD5 in oral cancer was significantly associated with tumor size (P = 0.0241), cervical node metastasis (P = 0.0001) and clinical stage (P = 0.0002), was associated with worse survival rate compared with that of the total cohort (P = 0.0002). Collectively the data indicate that JMJD5 expression may be suitable for detection of unfavorable prognosis in OSCC patients, based in part on its apparent role as a marker of metastasis. In addition, silibinin inhibits cancer growth in vitro and in PDTX models. Furthermore, metastasis-associated protein 1 (MTA1) could regulate the expression for JMJD5 and had a positive correlation with JMJD5. Moreover, silibinin could downregulate JMJD5 and MTA1 in oral cancer. Present study thus identifies that JMJD5 might be an essential prognostic indicator and therapeutic target against OSCC progression. In addition, silibinin is a potential candidate among novel chemotherapeutic agents or adjuvants for modulating JMJD5 in OSCC, through a mechanism likely involving MTA1/JMJD5 axis.