FCHSD2は、内分泌系のトラフィッキングを制御することで、がん原性のERK1/2シグナルの結果を制御している

FCHSD2 controls oncogenic ERK1/2 signaling outcome by regulating endocytic trafficking.

• Guan-Yu Xiao
• Sandra L Schmid

抄録

形質転換された癌細胞の転移性腫瘍への進化は、一部では、受容体チロシンキナーゼ（RTK）下流の細胞内シグナル伝達の変化によって駆動されている。RTKの表面レベルと活性は、主にクラスリン媒介エンドサイトーシス（CME）、エンドソームリサイクル、または分解によって制御される。ターンでは、RTKの下流の発がん性シグナル伝達は、腫瘍の進行を促進するために、細胞内にフィードバックループを作成することによって、内膜トラフィッキングを相互に調節することができます。我々は以前、FCH/F-BARとDouble SH3 Domain-Containing Protein（FCHSD2）が非小細胞肺癌（NSCLC）細胞のCMEを制御する癌細胞特異的な機能を持つことを明らかにした。ここでは、FCHSD2の欠損は、RTK、上皮成長因子受容体（EGFR）、癌原遺伝子c-Met（MET）のリサイクルに影響を与え、それらの末端エンドソームへの輸送とリソソソーム分解をシャントしていることを報告している。注目すべきことに、FCHSD2の欠乏は、活性な細胞外シグナル調節キナーゼ1および2（ERK1/2）の核内転座をもたらし、EGFRおよびMETの転写およびアップレギュレーションの強化につながる。小GTPaseであるRas関連タンパク質Rab-7A (Rab7)は、FCHSD2枯渇誘発効果に必須である。これに対応して、FCHSD2欠損はNSCLCの高悪性度と相関している。臨床的には、高FCHSD2を発現しているNSCLC患者は高い生存率を示すが、高Rab7を発現している患者は生存率が低下する。我々の研究は、がんの進行を制御する発がんシグナルとRTKトラフィッキングの間のクロストークの分子ネクサスについての新たな知見を提供している。

The evolution of transformed cancer cells into metastatic tumors is, in part, driven by altered intracellular signaling downstream of receptor tyrosine kinases (RTKs). The surface levels and activity of RTKs are governed mainly through clathrin-mediated endocytosis (CME), endosomal recycling, or degradation. In turn, oncogenic signaling downstream of RTKs can reciprocally regulate endocytic trafficking by creating feedback loops in cells to enhance tumor progression. We previously showed that FCH/F-BAR and Double SH3 Domain-Containing Protein (FCHSD2) has a cancer-cell specific function in regulating CME in non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells. Here, we report that FCHSD2 loss impacts recycling of the RTKs, epidermal growth factor receptor (EGFR) and proto-oncogene c-Met (MET), and shunts their trafficking into late endosomes and lysosomal degradation. Notably, FCHSD2 depletion results in the nuclear translocation of active extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK1/2), leading to enhanced transcription and up-regulation of EGFR and MET. The small GTPase, Ras-related protein Rab-7A (Rab7), is essential for the FCHSD2 depletion-induced effects. Correspondingly, FCHSD2 loss correlates to higher tumor grades of NSCLC. Clinically, NSCLC patients expressing high FCHSD2 exhibit elevated survival, whereas patients with high Rab7 expression display decreased survival rates. Our study provides new insight into the molecular nexus for crosstalk between oncogenic signaling and RTK trafficking that controls cancer progression.