SARS-CoV-2を標的とした薬物リパーポージング研究：薬物標的3C様プロテアーゼ（3CL）上のアンサンブルドッキングアプローチ

Drug repurposing studies targeting SARS-CoV-2: an ensemble docking approach on drug target 3C-like protease (3CL).

• Shruti Koulgi
• Vinod Jani
• Mallikarjunachari Uppuladinne
• Uddhavesh Sonavane
• Asheet Kumar Nath
• Hemant Darbari
• Rajendra Joshi

抄録

COVID-19パンデミックは、世界中で数名の死者を出しています。この病気の原因物質は、重症急性呼吸器症候群-新型コロナウイルス2（SARS-CoV-2）である。SARS-CoV-2は、RNAウイルスのカテゴリーに属します。ウイルスのポリプロテインの切断に関与する主要なプロテアーゼは、COVID-19を治療するためのホットターゲットの一つと考えられている。以前の報告では、2002-2003年にSARSを引き起こしたSARS-CoVのメインプロテアーゼを標的としたHIV抗ウイルス薬の使用が示唆されている。そのため、薬剤の再利用は、SARS-CoV-2のメインプロテアーゼを標的とした治療に有用であると考えられる。SARS-CoV-2のメインプロテアーゼ（PDB ID: 6LU7）の高分解能結晶構造をターゲットとした。食品医薬品局が承認し、SWEETLEADデータベースに登録されている薬物分子をスクリーニングした。メインプロテアーゼのアポ形態を累積150ns、10μsのオープンソースシミュレーションデータを用いてシミュレーションを行い、アンサンブルドッキングのための構造を取得した。ドッキングのための代表的な構造は、RMSDベースのクラスタリングとMarkov State Modeling解析を用いて選択した。このメインプロテアーゼのアンサンブルドッキングアプローチは、メインプロテアーゼの薬物結合部位のコンフォメーションの変化を探り、より関連性の高い薬物分子を効率的に結合させるのに役立ちました。アンサンブルドッキングからトップヒットした薬剤は、抗菌性と抗ウイルス性を有していた。このアンサンブルドッキングアプローチは、COVID-19に対する再利用のための潜在的な候補の同定をサポートするものである。Ramaswamy H. Sarmaによって伝達された。

The COVID-19 pandemic has been responsible for several deaths worldwide. The causative agent behind this disease is the Severe Acute Respiratory Syndrome - novel Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 belongs to the category of RNA viruses. The main protease, responsible for the cleavage of the viral polyprotein is considered as one of the hot targets for treating COVID-19. Earlier reports suggest the use of HIV anti-viral drugs for targeting the main protease of SARS-CoV, which caused SARS in the year 2002-2003. Hence, drug repurposing approach may prove to be useful in targeting the main protease of SARS-CoV-2. The high-resolution crystal structure of the main protease of SARS-CoV-2 (PDB ID: 6LU7) was used as the target. The Food and Drug Administration approved and SWEETLEAD database of drug molecules were screened. The apo form of the main protease was simulated for a cumulative of 150 ns and 10 μs open-source simulation data was used, to obtain conformations for ensemble docking. The representative structures for docking were selected using RMSD-based clustering and Markov State Modeling analysis. This ensemble docking approach for the main protease helped in exploring the conformational variation in the drug-binding site of the main protease leading to the efficient binding of more relevant drug molecules. The drugs obtained as top hits from the ensemble docking possessed anti-bacterial and anti-viral properties. This ensemble docking approach would support the identification of potential candidates for repurposing against COVID-19. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.