日本語AIでPubMedを検索
サーチュイン2脱アセチル化酵素によるピルビン酸キナーゼM2のプロテインキナーゼ活性の阻害は乾癬を減衰させる
Inhibiting protein kinase activity of pyruvate kinase M2 by sirtuin 2 deacetylase attenuates psoriasis.
PMID: 32679047 DOI: 10.1016/j.jid.2020.06.024.
抄録
Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) は乾癬の発症に極めて重要である。STAT3の核内キナーゼとして解糖酵素ピルビン酸キナーゼM2（PKM2）が多元的な役割を果たしていることが報告されています。しかし、Ｔｈ１７細胞におけるＰＫＭ２のＳＴＡＴ３との関連での機能についてはほとんど知られていない。本研究では、乾癬におけるTh17細胞介在性炎症反応におけるPKM2のプロテインキナーゼ機能を、サーチュイン2（Sirt2）脱アセチル化酵素が制御しているかどうか、またどのように制御しているかを調べた。Sirt2 KO マウスおよび WT マウスの実験動物は、イミキモドの局所投与または組換え IL-23 の皮内注射によって誘導された乾癬性皮膚炎を有していた。マウスの乾癬状病変では，Sirt2の発現低下，PKM2アセチル化およびSTAT3リン酸化の増加が観察された．Sirt2 は PKM2 と直接相互作用し、PKM2 を脱アセチル化して STAT3 リン酸化を抑制した。その結果、Sirt2 KO マウスでは乾癬状皮膚炎症が悪化した。逆に、Sirt2 の遺伝子再発現や PKM2 の薬理学的遮断は、疾患の重症度を低下させた。Sirt2 KOマウスの皮膚組織をフローサイトメトリーで解析したところ、Th17細胞の浸潤が亢進していた。また、Sirt2欠損マウスでは、IL-17AとIL-22の産生と同時にTh17細胞の分化が促進されることが示された。これらの結果は、Sirt2を介したPKM2脱アセチル化が乾癬治療の有効な選択肢であることを示唆している。
Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is crucial for the pathogenesis of psoriasis. Studies describe pleiotropic roles for a glycolytic enzyme pyruvate kinase M2 (PKM2) as a nuclear kinase of STAT3. However, little is known about the function of PKM2 in Th17 cells in association with STAT3. In this study, we investigated whether and how sirtuin 2 (Sirt2) deacetylase regulated the protein kinase function of PKM2 in Th17 cell-mediated inflammatory responses in psoriasis. Sirt2 KO mice and WT littermates had psoriatic dermatitis induced by topical treatment of imiquimod or intradermal injection of recombinant IL-23. An initial downregulation of Sirt2 and increase in PKM2 acetylation and STAT3 phosphorylation were observed in psoriasiform lesions of mice. Sirt2 directly interacted with and deacetylated PKM2 to suppress STAT3 phosphorylation. Consequently, psoriasiform skin inflammation was aggravated in Sirt2 KO mice. Conversely, genetic re-expression of Sirt2 or pharmacological blockade of PKM2 decreased disease severity. Flow cytometric analysis of skin tissues of Sirt2 KO mice showed enhanced infiltration of Th17 cells. Ex vivo experiments showed that Sirt2 deficiency accelerated Th17 cell differentiation with concomitant production of IL-17A and IL-22. The results suggest Sirt2-mediated PKM2 deacetylation as an effective option for psoriasis therapy.
Copyright © 2020 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.