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過剰なクロムへの出生前暴露は、胎児前ラットのセルトリ細胞におけるアンドロゲンと卵胞刺激ホルモン受容体の発現を調節する転写因子を減衰させる
Prenatal exposure to excess chromium attenuates transcription factors regulating expression of androgen and follicle stimulating hormone receptors in Sertoli cells of prepuberal rats.
PMID: 32679048 DOI: 10.1016/j.cbi.2020.109188.
抄録
我々は、六価クロム（CrVI）への妊娠曝露が成体ラットのセルトーリ細胞（SC）におけるアンドロゲン受容体（Ar）と卵胞刺激ホルモン受容体（Fshr）を抑制することを報告してきたが、そのメカニズムは不明のままであった。我々は、「精巣分化と成長の重要な胚発生期に CrVI への一過性の妊娠曝露が、F 子孫の SC における Ar と Fshr の発現を制御する転写因子に悪影響を及ぼす可能性がある」という仮説を検証した。妊娠9～14日目（精巣分化）及び15～21日目（出生前のSCの分化及び増殖）の妊娠ラットに、CrVI（KCrO）を飲料水（50ppm、100ppm及び200ppm）を通じて投与した；雄の子孫は、出生後30日目（出生後のSCの成熟の完了）に犠牲にした。実験ラットのSCでは、フリーラジカルの有意な増加と酵素的および非酵素的抗酸化物質の減少が観察された。リアルタイムPCRとウエスタンブロットデータは、実験ラットのSCでAr、Fshr、インヒビンB、トランスフェリン、アンドロゲン結合タンパク質、クラウディン11とオクルディンの発現が減少したことを示し、乳酸、ピルビン酸とレチノイン酸の濃度も減少した。血清FSH、黄体化ホルモン、エストラジオールは実験ラットでは増加したが、テストステロンとプロラクチンは減少した。ウェスタンブロット検出により、実験ラットでは、Fshrを制御する転写因子であるUSF-1、USF-2、SF-1、c-fos、c-jun、GATA 1、Arの転写因子であるSp-1、ARA54、SRC-1、CBPが減少したが、Arの抑制因子であるcyclinD1、p53は増加していた。ChIPアッセイでは、FshrプロモーターへのUSF-1およびUSF-2の結合が減少し、Sp-1のArプロモーターへの結合が減少していることが検出された。CrVIへの妊娠暴露は、酸化ストレスを誘発し、ArとFshrの発現を減少させることで、F子孫のSCの構造と機能に影響を与えると結論した。
We have reported that gestational exposure to hexavalent chromium (CrVI) represses androgen receptor (Ar) and follicle stimulating hormone receptor (Fshr) in Sertoli cells (SCs) of adult rats, while the mechanism underlying remains obscure. We tested the hypothesis "transient gestational exposure to CrVI during the critical embryonic windows of testicular differentiation and growth may have adverse impact on transcription factors controlling the expression of Ar and Fshr in SCs of the F progeny". CrVI (KCrO) was given through drinking water (50 ppm, 100 ppm and 200 ppm), to pregnant rats from gestational day 9-14 (testicular differentiation) and 15 to 21 (prenatal differentiation and proliferation of SC); male progenies were sacrificed on postnatal day 30 (Completion of postnatal SC maturation). A significant increase in free radicals and decrease in enzymatic and non-enzymatic antioxidants were observed in SCs of experimental rats. Real time PCR and western blot data showed decreased expression of Ar, Fshr, Inhibin B, Transferrin, Androgen binding protein, Claudin 11 and Occludin in SCs of experimental rats; concentrations of lactate, pyruvate and retinoic acid also decreased. Serum FSH, luteinizing hormone and estradiol increased, whereas testosterone and prolactin decreased in experimental rats. Western blot detection revealed decreased levels of transcription factors regulating Fshr viz., USF-1, USF-2, SF-1, c-fos, c-jun and GATA 1, and those of Ar viz., Sp-1, ARA54, SRC-1 and CBP in experimental rats, whereas the levels of cyclinD1 and p53, repressors of Ar increased. ChIP assay detected decreased USF-1 and USF-2 binding to Fshr promoter, and binding of Sp-1 to Ar promoter. We conclude that gestational exposure to CrVI affects SC structure and function in F progeny by inducing oxidative stress and diminishing the expression of Ar and Fshr through attenuation of their specific transcriptional regulators and their interaction with the respective promoter.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.