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O依存性タンパク質の内部化は、マルチモーダルTRPA1チャネル応答を制限することにより、急性低酸素のアストロサイトセンシングの基盤となっている
O-Dependent Protein Internalization Underlies Astrocytic Sensing of Acute Hypoxia by Restricting Multimodal TRPA1 Channel Responses.
PMID: 32679097 DOI: 10.1016/j.cub.2020.06.047.
抄録
低酸素センサーは、体内の局所的な酸素（O）の恒常性を調節するために不可欠である。特に中枢神経系では、エネルギー需要が高いために酸素欠乏の影響を受けやすい。本研究では、アストロサイトが中枢神経系内で酸素制御されたタンパク質輸送機構を介して低酸素モニタリング機能を発揮していることを明らかにした。驚くべきことに、傍顔面呼吸群（pFRG）とレトロラペゾイド核（RTN）領域から分離された培養アストロサイトは、センサー陽イオンチャネル一過性受容体電位（TRP）A1を介して中等度の低酸素に迅速に応答することができるが、マルチモーダル感覚ニューロンとは異なり、高酸素や他のTRPA1活性化因子（二酸化炭素、電気泳動剤、酸化剤）に対しては、非定常状態では不活性である。このように、TRPA1チャネルの活性化には、Oがプロリンの水酸化とE3ユビキチンリガーゼであるNEDD4-1（神経前駆体細胞で発現する発生抑制タンパク質4）によるユビキチン化を介したタンパク質の内包化によって抑制されることがメカニズム的に重要である。低酸素はこのプロセスを阻害し、TRPA1タンパク質を瞬時に細胞膜に蓄積させ、TRPA1を介したCa流入を誘導してpFRG/RTNアストロサイトからのATP放出を誘発し、呼吸中枢の活性を増強する。さらに、アストロサイト特異的なTRPA1の障害は、低酸素時の自律神経呼吸中枢出力の振幅増大を阻害することが明らかになった。このように、TRPA1チャネルとO依存性タンパク質の転座との可逆的なカップリングは、アストロサイトが髄質呼吸中枢の急性低酸素センサーとして機能することを可能にしている。
Hypoxia sensors are essential for regulating local oxygen (O) homeostasis within the body. This is especially pertinent within the CNS, which is particularly vulnerable to O deprivation due to high energetic demand. Here, we reveal hypoxia-monitoring function exerted by astrocytes through an O-regulated protein trafficking mechanism within the CNS. Strikingly, cultured mouse astrocytes isolated from the parafacial respiratory group (pFRG) and retrotrapezoid nucleus (RTN) region are capable of rapidly responding to moderate hypoxia via the sensor cation channel transient receptor potential (TRP) A1 but, unlike multimodal sensory neurons, are inert to hyperoxia and other TRPA1 activators (carbon dioxide, electrophiles, and oxidants) in normoxia. Mechanistically, O suppresses TRPA1 channel activity by protein internalization via O-dependent proline hydroxylation and subsequent ubiquitination by an E3 ubiquitin ligase, NEDD4-1 (neural precursor cell-expressed developmentally down-regulated protein 4). Hypoxia inhibits this process and instantly accumulates TRPA1 proteins at the plasma membrane, inducing TRPA1-mediated Ca influx that triggers ATP release from pFRG/RTN astrocytes, potentiating respiratory center activity. Furthermore, astrocyte-specific Trpa1 disruption in a mouse brainstem-spinal cord preparation impedes the amplitude augmentation of the central autonomic respiratory output during hypoxia. Thus, reversible coupling of the TRPA1 channels with O-dependent protein translocation allows astrocytes to act as acute hypoxia sensors in the medullary respiratory center.
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