アリール炭化水素受容体(AhR)ヌルマウスにおける胆汁酸ホメオスタシスに及ぼすパテントダクトスベノサスの影響

Effects of the patent ductus venosus on bile acid homeostasis in aryl hydrocarbon receptor (AhR)-null mice.

• Iván L Csanaky
• Andrew J Lickteig
• Youcai Zhang
• Curtis D Klaassen

抄録

アリール炭化水素受容体（AhR）は、主に薬物代謝遺伝子のキセノセンサーや調節因子の一つとして知られています。胆汁酸（BA）は肝臓で合成され、肝臓が門脈血からBAを除去する数回の腸肝循環を経て、全身循環に流出するBAを最小限に抑える。これまでの研究では、AhRヌルマウスでは生涯の静脈管特許（PDV）が明らかにされている。AhR-nullマウスでの全BA（Σ-BA）濃度の増加は知られているが、PDVが肝臓や胆汁中のBAの恒常性に及ぼす影響は不明である。本研究では、PDVがBAのホメオスタシスに及ぼす影響を、両性のAhR-nullマウスと野生型(WT)マウスを比較して検討した。血清中のΣ-BAは、AhR-nullマウスでWTマウスに比べて有意に高く（64-85倍）、特にトリOH一次BAの増加（86-142倍）に起因していた。血清中のBAs濃度が非常に高いにもかかわらず、AhR-ヌルマウスの肝臓中のBAs濃度はWTマウスと同程度であった。AhR-ヌルマウスの肝臓は、代替経路における取り込みトランスポーターとBA合成酵素のダウンレギュレーションにより、BA流入の増加から保護された。AhR-nullマウスの肝臓はWTマウスに比べて20〜25％小さくなったが、胆汁中のBAの排泄はAhR-nullマウスで維持され、さらに増加傾向にあった。驚くべきことに、血清中のBA濃度が著しく上昇したにもかかわらず、腸管Fgf15の発現は上昇しなかった。PDVによりAhR-nullマウスの血清中のBA濃度は非常に高くなったが、肝内のBA濃度と胆道からのBA排泄はコントロールマウスと同様に維持されていた。

The Aryl hydrocarbon receptor (AhR) is primarily known as one of the xenosensors and regulators of drug-metabolizing genes. Bile acids (BAs) are synthesized in the liver, and undergo several enterohepatic recirculations in which the liver removes BAs from the portal blood, minimizing the BAs that spill over into the systemic circulation. Previous studies revealed a lifelong patent ductus venosus (PDV) in AhR-null mice. Increased concentration of total BAs (Σ-BAs) in AhR-null mice is known; however, the impact of PDV on BA homeostasis in liver and bile remains unclear. This work investigated the consequences of PDV on BA homeostasis by comparing AhR-null and wild-type (WT) mice of both genders. In serum, Σ-BAs were markedly higher (64-85-fold) in AhR-null mice than in WT mice, especially due to the increase of tri-OH primary BAs (86-142-fold). Despite the extremely high concentration of serum BAs, the concentration of BAs in livers of AhR-null mice remained similar to WT mice. AhR-null livers were protected against increased BA influx by downregulation of uptake transporters and BA synthetic enzymes in the alternative pathway. Although livers of AhR-null mice are 20-25% smaller than WT mice, biliary excretion of BAs was maintained in the AhR-null mice, and even tended to increase. Surprisingly, intestinal Fgf15 expression was not increased, even though there was a marked increase in serum BA concentrations. Although PDV resulted in extremely high BA concentrations in serum of AhR-null mice, they maintained a concentration of BAs in liver and biliary excretion of BAs similar to control mice.

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