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アンフォールドタンパク応答のIRE1およびPERKアームは、横紋筋肉腫細胞の生存を促進する
The IRE1 and PERK arms of the unfolded protein response promote survival of rhabdomyosarcoma cells.
PMID: 32679165 DOI: 10.1016/j.canlet.2020.07.009.
抄録
最も一般的な軟部組織肉腫である横紋筋肉腫（RMS）は、5 年生存率が低く、治療の副作用も厳しいことから、治療の必要性が急務とされています。アンフォールドタンパク応答（UPR）は小胞体（ER）ストレスに反応して活性化され、IRE1、PERK、ATF6の3つのERストレス受容体が細胞の恒常性の回復を目指している。UPRは多くの癌において親腫瘍性を示す。本研究では、RMSにおける基底的UPR活性を調査した。RMS 細胞株では、IRE1 と PERK の基底活性化が観察されたが、IRE1 RNase 阻害剤 MKC8866 または PERK 阻害剤 AMGEN44 を添加すると、その活性は低下した。UPRの阻害は、RMSの両サブタイプにおいて、細胞生存率の低下、細胞増殖、長期的なコロニー形成の阻害を引き起こした。肺胞性RMS（ARMS）サブタイプはIRE1阻害に対して非常に敏感であったが、胚性RMS（ERMS）サブタイプはPERK阻害に対してより顕著な反応を示した。さらに調べたところ、UPRの阻害により老化が強く活性化されることが明らかになった。UPRがRMSの生物学と表現型に関与していることが初めて明らかになり、UPRのシグナル伝達を阻害することで細胞増殖が抑制されることから、UPRがRMSの有望なターゲットである可能性が示唆された。
Rhabdomyosarcoma (RMS), the most common soft-tissue sarcoma, is associated with a low 5-year survival and harsh treatment side effects, underscoring an urgent need for therapy. The unfolded protein response (UPR) is activated in response to endoplasmic reticulum (ER) stress, where three ER stress receptors, IRE1, PERK and ATF6, aim to restore cellular homeostasis. The UPR is pro-tumourigenic in many cancers. In this study, we investigate basal UPR activity in RMS. Basal activation of IRE1 and PERK was observed in RMS cell lines, which was diminished upon addition of the IRE1 RNase inhibitor, MKC8866, or PERK inhibitor, AMGEN44. UPR inhibition caused a reduction in cell viability, cell proliferation and inhibition of long-term colony formation in both subtypes of RMS. Alveolar RMS (ARMS) subtype was highly sensitive to IRE1 inhibition, whereas embryonal RMS (ERMS) subtypes responded more markedly to PERK inhibition. Further investigation revealed a robust activation of senescence upon UPR inhibition. For the first time, the UPR is implicated in RMS biology and phenotype, and inhibition of UPR signalling reduces cell growth, suggesting that the UPR may be a promising target in RMS.
Copyright © 2020. Published by Elsevier B.V.