PERP-ingのがん発症の多様なメカニズムへの応用。p53/p63エフェクターPERPの制御と役割

PERP-ing into diverse mechanisms of cancer pathogenesis: Regulation and role of the p53/p63 effector PERP.

• Owain Roberts
• Luminita Paraoan

抄録

テトラスパンプラズマ膜タンパク質PERP（PMP22に関連するp53アポトーシスエフェクター）は、あまり知られていないp53とp63の転写標的である。PMP22/GAS3/EMP膜タンパク質ファミリーの一員であるPERPは、もともとアポトーシス時に特異的に転写活性化されるp53標的として同定されたが、細胞周期停止時には転写活性化されないことがわかっていた。その後、いくつかの研究により、多くの癌における PERP 発現のダウンレギュレーションが示されており、PERP は腫瘍抑制タンパク質であることが示唆されている。このレビューでは、乳癌や扁平上皮癌を含む多様なヒト癌におけるPERPの発現制御機構と腫瘍抑制因子としての機能の解明における重要な進歩に焦点を当てている。臨床的に進行性のぶどう膜黒色腫における PERP の役割を研究した結果、PERP は p53 との正のフィードバックループに関与して自身の発現を制御していること、そして、この癌における PERP のプロアポトーシスレベルを達成するためには p53 の他に p63 が必要であることが明らかになりました。さらに、最近発見された、漿膜-小胞体界面でのPERPとSERCA2bとのアポトーシスを媒介する相互作用は、PERPの安定化の新しいメカニズムを示しており、PERPがCaシグナルを媒介してアポトーシスを促進することを示している。癌におけるPERPの多面的な役割については、アポトーシスと細胞接着を媒介する機能が実証されており、上皮-間葉系転移における新たな役割、炎症経路とのクロストーク、およびその他のシグナル伝達経路と併せて議論されている。また、がん治療の手段としてのPERP発現の回復の可能性も検討されています。

The tetraspan plasma membrane protein PERP (p53 apoptosis effector related to PMP22) is a lesser-known transcriptional target of p53 and p63. A member of the PMP22/GAS3/EMP membrane protein family, PERP was originally identified as a p53 target specifically trans-activated during apoptosis, but not during cell-cycle arrest. Several studies have since shown downregulation of PERP expression in numerous cancers, suggesting that PERP is a tumour suppressor protein. This review focusses on the important advances made in elucidating the mechanisms regulating PERP expression and its function as a tumour suppressor in diverse human cancers, including breast cancer and squamous cell carcinoma. Investigating PERP's role in clinically-aggressive uveal melanoma has revealed that PERP engages a positive-feedback loop with p53 to regulate its own expression, and that p63 is required beside p53 to achieve pro-apoptotic levels of PERP in this cancer. Furthermore, the recent discovery of apoptosis-mediating interaction of PERP with SERCA2b at the plasma membrane-endoplasmic reticulum interface demonstrates a novel mechanism of PERP stabilisation, and how PERP can mediate Ca signalling to facilitate apoptosis. The multi-faceted role of PERP in cancer, involving well-documented functions in mediating apoptosis and cell-cell adhesion is discussed, alongside emerging roles in epithelial-mesenchymal transition, PERP's crosstalk with inflammation pathways, and other signalling pathways. The potential for restoring PERP expression as a means of cancer therapy is also considered.

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