ナノ結晶を搭載したマイクロニードルアレイを用いたメトトレキサートの局所的かつ持続的な皮内送達。乾癬の強化された治療のための可能性

Localised and sustained intradermal delivery of methotrexate using nanocrystal-loaded microneedle arrays: Potential for enhanced treatment of psoriasis.

• Ismaiel A Tekko
• Andi Dian Permana
• Lalitkumar Vora
• Taher Hatahet
• Helen O McCarthy
• Ryan F Donnelly

抄録

メトトレキサート（MTX）は、通常、そのナトリウム塩（MTX Na）として使用され、中等度から重度の乾癬の第一選択薬であり、良好な有効性を示しています。しかし、全身投与には多くの副作用があります。乾癬組織への皮内投与が代替的なアプローチとなる可能性がある。しかし、MTX Naの成功した皮内投与は、現在のところ、その物理化学的特性によって妨げられている。さらに、その親水性のため、MTX Naは標的組織から速やかに除去されるため、患者のコンプライアンスに影響を及ぼす可能性のある頻繁な投与が必要となる。これらの制限に対処するために、我々は、MTX Naの局所的かつ持続的な皮内送達のための代替的なアプローチとして、ナノクリスタル（NC）と溶解マイクロニードル（MN）技術の組み合わせを調査した。水溶性の悪いMTXナノ結晶（MTX NC）は、平均粒子径678±15 nmのボトムアップ技術によって製造された。その後、MTX NCを2.48mg/アレイの薬物負荷量で溶解するMNアレイのシャフトに組み込んだ。MTX NCを装填したMNアレイは、皮膚増稠剤パラフィルムM®中で満足のいく機械的強度と挿入能力を示し、そのシャフトは、切除した新生児ブタの皮膚に挿入した後、20分以内に完全に溶解した。重要なことに、スプラーグ・ドーリーラットを用いたin vivo研究では、MNアレイは装填されたMTX NCの約25.1%を皮膚に沈着させることができ、これが薬物デポとして作用し、MTXの全身曝露を最小限に抑えながら、72時間にわたって持続的にMTXを放出することが明らかになった。実際、MN適用から24時間後、312.70±161.95μg/gのMTXが適用部位の皮膚に保持された。これは、MTX Naの経口投与後に皮膚に保持されたMTX量（0.942±0.59 µg/g）の約322倍であった。興味深いことに、MN塗布後72時間経過しても、MNにより皮膚に沈着したMTX NCの約12.5%が保持されていた。一方，MTXの最大血中濃度は，MTX Na経口投与後の40％にすぎなかった。したがって、MTX NCを負荷した溶解MNアレイは、乾癬の潜在的な強化された治療法として、MTXの効果的な局所的かつ持続的な皮内送達のための有望なアプローチである可能性がある。

Methotrexate (MTX), typically used as its sodium salt (MTX Na), is a first-line treatments for moderate to severe psoriasis, showing good efficacy. However, its systemic administration is associated with many side effects. Intradermal delivery into psoriatic tissue could offer an alternative approach. However, successful intradermal administration of MTX Na is currently precluded by its physicochemical properties. Moreover, due to its hydrophilic nature, MTX Na is swiftly cleared from the target tissue, necessitating frequent dosing which may affect patient compliance. To address these limitations, we investigated the combination of nanocrystal (NC) and dissolving microneedle (MN) technologies as an alternative approach for localised and sustained intradermal delivery of MTX Na. Poorly water-soluble MTX nanocrystals (MTX NC) were produced by a bottom-up technique with a mean particle size of 678 ± 15 nm. Sustained in vitro drug release was observed over 72 h. The MTX NC were then incorporated into the shafts of dissolving MN arrays with a drug loading of 2.48 mg/array. The MTX NC-loaded MN arrays exhibited satisfactory mechanical strength and insertion capabilities in the skin-simulant Parafilm M® and their shafts dissolved entirely in less than 20 min after insertion into excised neonatal porcine skin. Importantly, in vivo studies in Sprague Dawley rats revealed that the MN arrays were able to deposit approximately 25.1% of the loaded MTX NC in the skin, which acted, in turn, as a drug depot and released the MTX in a sustained manner over 72 h, while minimising MTX systemic exposure. Indeed, 24 h from MN application, 312.70 ± 161.95 µg/g of MTX was retained in the skin at the application site. This was approximately 322-fold higher than the amount of MTX (0.942 ± 0.59 µg/g) retained in the skin after oral administration of MTX Na. Interestingly, even after 72 h after MN application, around 12.5% of the MTX NC deposited in the skin by the MN was retained. In contrast, the maximal blood concentration of MTX achieved following MN application, was only 40% of that measured after oral administration of MTX Na. Accordingly, MTX NC-loaded dissolving MN arrays could be a promising approach for effective localised and sustained intradermal delivery of MTX as a potential enhanced treatment for psoriasis.

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