SKP2/Bcr-Abl経路をジオスメチンで標的化すると、慢性骨髄性白血病の増殖が抑制される

Targeting SKP2/Bcr-Abl pathway with Diosmetin suppresses chronic myeloid leukemia proliferation.

• Yuan Liu
• Zhenlong Shao
• Yuning Liao
• Xiaohong Xia
• Chuyi Huang
• Jinchan He
• Tumei Hu
• Cuifu Yu
• Lili Jiang
• Jinbao Liu
• Hongbiao Huang

抄録

Bcr-Ablは慢性骨髄性白血病（CML）の主要な原因であり、現在の重要な治療標的でもあります。E3リガーゼであるSKP2は、Bcr-Ablの下流因子としてCMLの細胞周期移行を促進し、逆にBcr-Ablと結合して活性化することが明らかになっています。したがって、SKP2/Bcr-Abl 経路は CML 治療の魅力的なターゲットとなっている。本研究では、天然物の大規模スクリーニングに基づき、SKP2/Bcr-Abl経路の阻害剤を同定することを目的としています。その結果、植物エストロゲンの一種であるディオスメチンは、SKP2の発現、Bcr-Ablリン酸化を顕著に抑制し、Bcr-Ablレベルを適度に抑制することを明らかにした。さらに、ディオスメチンは、CML細胞および異種移植モデルにおいて、良好な抗腫瘍活性を示しました。以上のことから、本研究は、SKP2/Bcr-Ablシグナル伝達経路に基づいたCML治療薬としての天然化合物を明らかにするものである。

Bcr-Abl is the primary cause as well as currently key therapeutic target of chronic myeloid leukemia (CML). SKP2, an E3 ligase, is a downstream factor of Bcr-Abl to motivate the cell cycle transition of CML and also found to bind and activate Bcr-Abl in reverse. Therefore, SKP2/Bcr-Abl pathway is an attractive target for CML treatment. This study aims to identify an inhibitor of the SKP2/Bcr-Abl pathway based on a large screening of the natural products. We demonstrate that Diosmetin, a kind of phytoestrogens, notably downregulates the expression of SKP2, Bcr-Abl phosphorylation, and moderately downregulates the Bcr-Abl level. Furthermore, Diosmetin displays a favorable anti-tumor activity in CML cells and xenograft models. Collectively, our study reveals a natural compound in the treatment of CML on the basis of SKP2/Bcr-Abl signaling pathway.

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