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ウステキヌマブはクローン病患者におけるT濾胞ヘルパー細胞の分化を阻害する
Ustekinumab inhibits T follicular helper cell differentiation in patients with Crohn's disease.
PMID: 32679193 DOI: 10.1016/j.jcmgh.2020.07.005.
抄録
慢性炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）の病態形成には、TH1およびTH17細胞応答の異常が関与しており、これらの細胞応答は、IL-12およびIL-23の関節p40サブユニットに対するモノクローナル抗体ウステキヌマブによって治療的に標的とすることができます。これらのサイトカインはまた、生殖中枢におけるＢ細胞機能を促進するＴ濾胞ヘルパー（ＴＦＨ）細胞の分化を調節し得る。しかし、CD発症におけるTFH細胞の役割や、患者におけるTFH細胞の運命に及ぼすウステキヌマブ療法の影響については、十分に定義されていない。
BACKGROUND & AIMS: The pathogenesis of chronic inflammatory bowel diseases (Crohn's disease [CD] and ulcerative colitis) involves dysregulated TH1 and TH17 cell responses, which can be targeted therapeutically by the monoclonal antibody Ustekinumab directed against the joint p40 subunit of IL-12 and IL-23. These cytokines may also regulate the differentiation of T follicular helper (TFH) cells, which promote B cell function in germinal centers. However, the role of TFH cells in CD pathogenesis and impact of Ustekinumab therapy on TFH cell fate in patients are poorly defined.
方法:
CD患者の末梢血（n=45）と腸管生検（n=15）からリンパ球を分離し、フローサイトメトリーでTFH細胞の表現型と機能を解析し、ex vivoでのTFH細胞の機能を評価した。さらに、TFH細胞の分化は、インビトロでウステキヌマブの存在下で解析した。
METHODS: Lymphocytes were isolated from peripheral blood (n=45) and intestinal biopsies (n=15) of CD patients or healthy controls (n=21) and analyzed by flow cytometry to assess TFH cell phenotypes and functions ex vivo. In addition, TFH cell differentiation was analyzed in the presence of Ustekinumab in vitro.
結果:
腸内および末梢血中のTFH細胞頻度は、CD活性の内視鏡的および生化学的証拠と関連していた。ウステキヌマブで臨床効果を示したCD患者では、抗TNF抗体ではなく、ウステキヌマブで臨床効果を示した患者では、濃度依存的にTFH細胞の循環頻度が低下したが、TFHの表現型はウステキヌマブによる治療では影響を受けなかった。この考えに基づき、TFH細胞の分化はウステキヌマブによって抑制されたが、TFH細胞の維持は影響を受けなかった。さらに、ウステキヌマブ投与により、CD患者の生殖中心活性はin vivoで低下した。
RESULTS: TFH cell frequencies in the intestine as well as peripheral blood were associated with endoscopic as well as biochemical evidence of CD activity. CD patients with clinical response to Ustekinumab, but not those with response to anti-TNF antibodies, displayed reduced frequencies of circulating TFH cells in a concentration-dependent manner while the TFH phenotype was not affected by Ustekinumab therapy. In keeping with this notion, TFH cell differentiation was inhibited by Ustekinumab in vitro while TFH cell maintenance was not affected. Moreover, Ustekinumab therapy resulted in reduced germinal center activity in CD patients in vivo.
結論:
これらのデータは、クローン病の病態にTFH細胞が関与していることを示唆しており、ウステキヌマブはTFH細胞の分化に影響を与え、ウステキヌマブ治療を受けたクローン病患者においてTFHを介した免疫機能に影響を与える可能性があることを示唆している。
CONCLUSIONS: These data implicate TFH cells in the pathogenesis of CD and indicate that Ustekinumab therapy affects TFH cell differentiation, which may influence TFH-mediated immune functions in UST-treated CD patients.
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