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DNA メチルトランスフェラーゼ 1 の発現はメラノーマの特徴であり、BRAF および MEK 阻害に対する反応やメラノサイト性腫瘍の増殖と相関している
Expression of DNA methyltransferase 1 is a hallmark of melanoma, correlates with response to BRAF and MEK inhibition and with proliferation in melanocytic tumors.
PMID: 32679231 DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.07.002.
抄録
DNAメチル化異常はメラノーマのエピジェネティックな特徴であり、現在、免疫調節活性を有するメチル化亢進薬が臨床試験で研究されています。DNA メチルトランスフェラーゼ1（DNMT1）は主要な維持メチル化酵素であるが、メラノサイト性腫瘍での発現は不明である。我々は、初代メラノサイト、メラノーマ細胞株および83のメラノサイト腫瘍におけるDNMT1の発現を解析し、増殖、突然変異の状態、BRAFおよびMEK阻害に対する反応との関連を探った。DNMT1 の発現は、母斑（平均蛍光強度（MFI）48.1、四分位間距離（IQR）41.7～59.6）から原発性メラノーマ（MFI 68.8、IQR 58.4～77.0）および転移性メラノーマ（MFI 87.5、IQR 77.1～114.5、P < 0.001）へと段階的に増加していることがわかりました。DNMT1発現はKi67発現と相関し（スピアマン相関0.483; P < 0.001）、BRAF変異状態とは独立していた（P = 0.55）。BRAF 変異型メラノーマでは、DNMT1 は BRAF および MEK 阻害に応答する間にダウンレギュレーションされ、in vitro および in vivo での薬剤耐性時に再びアップレギュレーションされた。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるヒドロキサム酸スベロイルアニリドによる DNMT1 の分解は、BRAF 阻害剤感受性細胞株および耐性細胞株の細胞生存率を低下させた。我々の研究では、DNMT1 の発現はメラノサイト性腫瘍の増殖と相関し、メラノーマの進行に伴って増加し、BRAF および MEK 阻害に対する反応と関連していることが示された。DNMT1は、転移性メラノーマにおいて強い発現を示すことから、エピジェネティック療法と免疫療法を組み合わせた有望なターゲットとなる可能性がある。
Aberrant DNA methylation is an epigenetic hallmark of melanoma and hypomethylating drugs with immunomodulatory activity are currently investigated in clinical trials. DNA methyltransferase 1 (DNMT1) is the major maintenance methyltransferase but its expression in melanocytic tumors is unknown. We analyzed DNMT1 expression in primary melanocytes, melanoma cell lines and 83 melanocytic tumors and explored its association with proliferation, mutational status and response to BRAF and MEK inhibition. We found that DNMT1 expression increased incrementally from nevi (mean fluorescence intensity (MFI) 48.1, interquartile range (IQR) 41.7 - 59.6) to primary melanomas (MFI 68.8, IQR 58.4 - 77.0) and metastatic melanomas (MFI 87.5, IQR 77.1 - 114.5; P < 0.001). DNMT1 expression correlated with Ki67 expression (Spearman correlation 0.483; P < 0.001) and was independent of the BRAF mutational status (P = 0.55). In BRAF mutant melanoma, DNMT1 was downregulated during response to BRAF and MEK inhibition and was again upregulated upon drug resistance in vitro and in vivo. Degradation of DNMT1 by the histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid decreased cell viability in BRAF inhibitor sensitive and resistant cell lines. Our study demonstrates that DNMT1 expression correlates with proliferation in melanocytic tumors, increases with melanoma progression and is associated with response to BRAF and MEK inhibition. Given its strong expression in metastatic melanoma, DNMT1 may be a promising target for combined epigenetic and immunotherapy.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.