神経発達と神経精神疾患におけるクラスター化プロトカドヘリンの役割

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Curr. Opin. Genet. Dev..2020 Jul;65:144-150. S0959-437X(20)30100-3. doi: 10.1016/j.gde.2020.05.041.Epub 2020-07-14.

神経発達と神経精神疾患におけるクラスター化プロトカドヘリンの役割

The role of clustered protocadherins in neurodevelopment and neuropsychiatric diseases.

Erin Flaherty
Tom Maniatis

PMID: 32679536 DOI: 10.1016/j.gde.2020.05.041.

抄録

発達の過程で、個々のニューロンは、周囲の領域を支配する高度に分岐したアーバーを拡張し、適切なシナプス接続の形成を可能にします。クラスター化プロトカドヘリン（cPCDH）は、細胞表面に存在する多様な親和性タンパク質のファミリーであり、自己と非自己を区別するために必要な細胞固有のアイデンティティを各ニューロンに提供している。ヒトゲノムには52のユニークなcPcdhアイソフォームしかコードされていないが、確率的なプロモーターの選択と、隣接するcPCDHタンパク質のシス/トランス四量体の結合によるタンパク質格子の形成の組み合わせにより、自己認識に必要な高度な細胞特異性が得られている。個々のcPcdh遺伝子の欠失を持つマウスの研究では、回路形成と行動に欠損があることが確認されている。ヒトでは、cPCDH遺伝子座に散在する一塩基変異が同定されており、自閉症や統合失調症を含む複数の神経発達障害との関連が指摘されている。cPCDHの確率的な選択と維持、細胞型を超えた機能、神経精神疾患の発症への寄与についての理解を深めるために、hiPSCをベースとしたモデルが開発されてきた。最終的には、ヒトの遺伝子データ、生化学的アッセイ、機能研究を統合して、神経発達障害に関与している神経細胞の反発のメカニズムを明らかにする必要があります。

During development, individual neurons extend highly branched arbors that innervate the surrounding territory, enabling the formation of appropriate synaptic connections. The clustered protocadherins (cPCDH), a family of diverse cell-surface homophilic proteins, provide each neuron with a cell specific identity required for distinguishing between self versus non-self. While only 52 unique cPcdh isoforms are encoded in the human genome, a combination of stochastic promoter choice and the formation of a protein lattice through engagement of adjacent cPCDH protein cis/trans-tetramers confer the high degree of cellular specificity required for self-recognition. Studies of mice bearing deletions of individual cPcdh gene clustees have identified deficits in circuit formation and behavior. In humans, single nucleotide variants scattered across the cPCDH locus have been identified, which associate with multiple neurodevelopmental disorders, including autism and schizophrenia. To advance our understanding of cPCDH stochastic choice and maintenance, function across cell types, and contribution to neuropsychiatric disease pathogenesis, hiPSC-based models have been developed. Ultimately, integration of human genetic data, biochemical assays, and functional studies is needed to uncover the mechanism underlying neurite repulsion, which has been implicated in neurodevelopmental disorders.