インターロイキン-35の前処理は、炎症、アポトーシス、線維化反応を抑制することで、リポ多糖類誘発性心臓障害を減衰させる

Interleukin-35 pretreatment attenuates lipopolysaccharide-induced heart injury by inhibition of inflammation, apoptosis and fibrotic reactions.

• Huan Hu
• Yang Fu
• Meng Li
• Huasong Xia
• Yue Liu
• Xiaopei Sun
• Yang Hu
• Fulin Song
• Xiaoshu Cheng
• Ping Li
• Yanqing Wu

抄録

これまでの研究では、炎症を標的とすることが、リポ多糖類（LPS）誘発敗血症および関連する心臓損傷を治療するための有望な戦略であることが実証されている。エプスタインバーウイルス誘導遺伝子3（EBI3）とp35の2つのサブユニットからなるインターロイキン-35（IL-35）は、IL-12ファミリーの免疫抑制性サイトカインであり、強い抗炎症活性を示す。しかし、LPS誘発性心臓障害におけるIL-35の役割については不明な点が多い。本研究では、LPS による心臓傷害における IL-35 の役割とそのメカニズムを明らかにした。マウスにIL-35をコードするプラスミド（pIL-35）を投与し、LPS（10mg/kg）を腹腔内注射した。心機能は12h後に心エコーで評価した。LPSは明らかにEBI3とp35の発現を低下させ、心機能障害と病理学的変化を引き起こしたが、pIL-35前処理により有意に改善された。さらに、pIL-35前処理により、TNF-α、IL-6、IL-1βを含む心臓炎症性サイトカインやNLRP3インフルマソームのレベルが有意に低下した。さらに、アポトーシスを起こす心筋細胞数の減少、BCL-2量の増加、BAX量の減少はアポトーシスを抑制し、LPSによる心筋前線維化遺伝子（MMP2、MMP9）および線維化因子（Collagen type I）の発現のアップレギュレーションは抑制された。さらに、pIL-35の前処理により、LPS処理マウスの心筋NF-κBp65およびTGF-β1/Smad2/3シグナル伝達経路の活性化が抑制される可能性が示唆された。IL-35前処理による同様の心保護効果は、インビトロでLPSを投与したマウスの心筋線維芽細胞でも観察された。以上のことから、IL-35の前処理はLPSによって誘発される心臓の炎症、アポトーシス、線維化反応を減少させることができ、IL-35は敗血症に関連した心臓損傷の有望な治療標的であることが示唆された。

Previous studies have demonstrated that targeting inflammation is a promising strategy for treating lipopolysaccharide (LPS)-induced sepsis and related heart injury. Interleukin-35 (IL-35), which consists of two subunits, Epstein-Barr virus-induced gene 3 (EBI3) and p35, is an immunosuppressive cytokine of the IL-12 family and exhibits strong anti-inflammatory activity. However, the role of IL-35 in LPS-induced heart injury reains obscure. In this study, we explored the role of IL-35 in heart injury induced by LPS and its potential mechanisms. Mice were treated with a plasmid encoding IL-35 (pIL-35) and then injected intraperitoneally (ip) with LPS (10 mg/kg). Cardiac function was assessed by echocardiography 12 h later. LPS apparently decreased the expression of EBI3 and p35 and caused cardiac dysfunction and pathological changes, which were significantly improved by pIL-35 pretreatment. Moreover, pIL-35 pretreatment significantly decreased the levels of cardiac proinflammatory cytokines including TNF-α, IL-6, and IL-1β, and the NLRP3 inflammasome. Furthermore, decreased number of apoptotic myocardial cells, increased BCL-2 levels and decreased BAX levels inhibited apoptosis, and LPS-induced upregulation of the expression of cardiac pro-fibrotic genes (MMP2 and MMP9) and fibrotic factor (Collagen type I) was inhibited. Further investigation indicated that pIL-35 pretreatment might suppressed the activation of the cardiac NF-κBp65 and TGF-β1/Smad2/3 signaling pathways in LPS-treated mice. Similar cardioprotective effects of IL-35 pretreatment were observed in mouse myocardial fibroblasts challenged with LPS in vitro. In summary, IL-35 pretreatment can attenuate cardiac inflammation, apoptosis, and fibrotic reactions induced by LPS, implicating IL-35 as a promising therapeutic target in sepsis-related cardiac injury.

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