サルビア由来のSal-miR-58がオートファジーを誘導し、血管平滑筋細胞の炎症を抑制することを明らかにした

Salvia miltiorrhiza-Derived Sal-miR-58 Induces Autophagy and Attenuates Inflammation in Vascular Smooth Muscle Cells.

• Yan Qin
• Bin Zheng
• Gao-Shan Yang
• Hao-Jie Yang
• Jing Zhou
• Zhan Yang
• Xin-Hua Zhang
• Hong-Ye Zhao
• Jian-Hong Shi
• Jin-Kun Wen

抄録

オートファジーは、炎症や酸化ストレスに対する生理的プロセスの細胞保護と関連しています。サルビアミルティオールリヒザは心血管保護作用を有し、強力な抗酸化作用と抗炎症作用を有するが、サルビアミルティオールリヒザ由来のマイクロRNA（miRNA）が種を超えてオートファジーを誘導することで血管平滑筋細胞（VSMC）を保護しているかどうか、またどのように保護しているかは不明であった。私たちは、最初にサルビアミルティオルリヒザ由来のSal-miR-58をスクリーニングし、天然のオートファジー誘導因子として同定しました。その結果、Sal-miR-58は、マウスの慢性アンジオテンシンII（Ang II）注入による腹部大動脈瘤（AAA）形成を抑制するとともに、VSMCにおけるオートファジー誘導を誘導し、Ang IIによって誘発される炎症反応をinvivoおよびinvitroで減衰させることが明らかになった。メカニズム的には、Sal-miR-58はKrüppel-like factor 3 (KLF3) 発現をダウンレギュレーションし、KLF3の3'UTRに直接結合することで、E3ユビキチンリガーゼ神経前駆体細胞の発現抑制を緩和した。一方、NEDD4Lのアップレギュレーションは血小板のホスホフルクトキナーゼ（PFKP）のユビキチン化と分解を増加させ、その後、Akt/哺乳類のラパマイシン標的（mTOR）シグナルの活性化を減少させ、慢性的なAng II刺激と動脈瘤形成の文脈でSal-miR-58によって誘導されるVSMCのオートファジーを促進することにつながる。本研究では、植物由来のSal-miR-58がKLF3/NEDD4L/PFKP調節経路の種を超えた調節を介してオートファジーを誘導し、VSMCの炎症を抑制することを初めて明らかにした。

Autophagy is associated with the cytoprotection of physiological processes against inflammation and oxidative stress. Salvia miltiorrhiza possesses cardiovascular protective actions and has powerful anti-oxidative and anti-inflammatory effects; however, whether and how Salvia miltiorrhiza-derived microRNAs (miRNAs) protect vascular smooth muscle cells (VSMCs) by inducing autophagy across species are unknown. We first screened and identified Sal-miR-58 from Salvia miltiorrhiza as a natural autophagy inducer. Synthetic Sal-miR-58 suppresses chronic angiotensin II (Ang II) infusion-induced abdominal aortic aneurysm (AAA) formation in mice, as well as induces autophagy in VSMCs and attenuates the inflammatory response elicited by Ang II in vivo and in vitro. Mechanistically, Sal-miR-58 downregulates Krüppel-like factor 3 (KLF3) expression through direct binding to the 3' UTR of KLF3, which in turn relieves KLF3 repression of E3 ubiquitin ligase neural precursor cell-expressed developmentally downregulated 4-like (NEDD4L) expression, whereas NEDD4L upregulation increases the ubiquitination and degradation of the platelet isoform of phosphofructokinase (PFKP), subsequently leading to a decrease in the activation of Akt/mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling and facilitating VSMC autophagy induced by Sal-miR-58 in the context of chronic Ang II stimulation and aneurysm formation. Our results provide the first evidence that plant-derived Sal-miR-58 induces autophagy and attenuates inflammation in VSMCs through cross-species modulation of the KLF3/NEDD4L/PFKP regulatory pathway.

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