von Willebrand Factorは、強力なP2Y12拮抗薬で治療されたACS患者の死亡率を予測し、Aptamer BT200によってEx Vivoで阻害される

von Willebrand Factor Predicts Mortality in ACS Patients Treated with Potent P2Y12 Antagonists and is Inhibited by Aptamer BT200 Ex Vivo.

• Katarina D Kovacevic
• Bernd Jilma
• Shuhao Zhu
• James C Gilbert
• Max-Paul Winter
• Aurel Toma
• Christian Hengstenberg
• Irene Lang
• Jacek Kubica
• Jolanta M Siller-Matula

抄録

背景:

von Willebrand factor（VWF）は動脈血栓症に重要な因子であり，急性冠症候群（ACS）では血漿中濃度が上昇する．従来の血小板阻害薬の効果は、高剪断速度下でのVWFの上昇によって損なわれています。BT200はヒトVWFのA1ドメインに結合して阻害する第三世代アプタマーである。本論文では、強力なP2Y12ブロッカー治療下のACS患者において、VWFが死亡率の予測因子であるかどうかを検討し、ACS患者の血漿サンプルにおけるVWF阻害アプタマーBT200の効果とVWF阻害に必要な濃度を検討することを目的としている。

BACKGROUND:  von Willebrand factor (VWF) is crucial for arterial thrombosis and its plasma levels are increased in acute coronary syndromes (ACSs). The effects of conventional platelet inhibitors are compromised by elevated VWF under high shear rates. BT200 is a third-generation aptamer that binds and inhibits the A1 domain of human VWF. This article aims to study whether VWF is a predictor of mortality in ACS patients under potent P2Y12 blocker therapy and to examine the effects of a VWF inhibiting aptamer BT200 and its concentrations required to inhibit VWF in plasma samples of patients with ACS.

方法:

ACS患者320人を対象にVWF活性を測定し，VWF濃度の異なる血漿プールでBT200の濃度効果曲線を作成した．

METHODS:  VWF activity was measured in 320 patients with ACS, and concentration effect curves of BT200 were established in plasma pools containing different VWF concentrations.

結果:

患者のVWF活性中央値は170％（四分位間距離％信頼区間[CI]：85～255）で、44％の患者でVWF活性が上昇（180％以上）していた。VWF活性の血漿中濃度は、強力な血小板阻害薬（アスピリンとプラスグレルまたはチカグレラーによる二重抗血小板療法）による治療にもかかわらず、1年（ハザード比[HR]：2.68；95％CI：1.14～6.31；<0.024）および長期（HR：2.59；95％CI：1.10～6.09）の死亡を予測した。ベースラインのVWF値とは無関係に半値最大濃度は0.1～0.2μg/mLであったが、VWF活性が上昇した血漿中のVWF活性を正常値の20％以下に低下させるには、BT200の高濃度化（0.42～2.13μg/mL）が必要であった（<0.001）。

RESULTS:  Median VWF activity in patients was 170% (interquartile range % confidence interval [CI]: 85-255) and 44% of patients had elevated (> 180%) VWF activity. Plasma levels of VWF activity predicted 1-year (hazard ratio [HR]: 2.68; 95% CI: 1.14-6.31;  < 0.024) and long-term (HR: 2.59; 95% CI: 1.10-6.09) mortality despite treatment with potent platelet inhibitors (dual-antiplatelet therapy with aspirin and prasugrel or ticagrelor). Although half-maximal concentrations were 0.1 to 0.2 µg/mL irrespective of baseline VWF levels, increasing concentrations (0.42-2.13 µg/mL) of BT200 were needed to lower VWF activity to < 20% of normal in plasma pools containing increasing VWF activity ( < 0.001).

結論:

VWFは、現代の強力なP2Y12阻害剤治療下にあるACS患者の全死亡率の予測因子である。BT200はVWF活性を標的濃度依存的に効果的に阻害した。

CONCLUSION:  VWF is a predictor of all-cause mortality in ACS patients under contemporary potent P2Y12 inhibitor therapy. BT200 effectively inhibited VWF activity in a target concentration-dependent manner.

Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York.