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エクソソソームmiR-1255b-5pは、大腸がん細胞におけるヒトテロメラーゼ逆転写酵素を標的とし、上皮から間葉系への移行を抑制する
Exosomal miR-1255b-5p targets human telomerase reverse transcriptase in colorectal cancer cells to suppress epithelial-to-mesenchymal transition.
PMID: 32679610 DOI: 10.1002/1878-0261.12765.
抄録
癌細胞は低酸素に反応して上皮から間葉系への移行（EMT）を行う。腫瘍の微小環境で産生されるエクソソームは、増殖、転移、EMTに影響を与えるマイクロRNAを運ぶ。EMTの低酸素制御はテロメラーゼの量と安定性と関連しているが、その基礎となるメカニズムは明らかになっていない。我々は、大腸直腸癌患者の臨床スクリーニングにより、腫瘍抑制作用を有する miR-1255b-5p とヒトテロメラーゼ逆転写酵素（hTERT）とのターゲッティング関係を明らかにした。エクソソソームmiR-1255b-5p導入によるEMT抑制を、hTERT発現、Wnt/β-カテニンシグナル伝達、テロメラーゼ活性を評価することで検討した。その結果、低酸素はエクソソソームのmiR-1255b-5p量に直接影響を与え、エクソソソームのmiR-1255b-5pがCRC細胞間でデリバリーされると、細胞浸潤、EMT関連タンパク質発現、テロメラーゼ安定性に有意な影響を与えることを明らかにした。特に、miR-1255b-5pは、hTERT阻害を介してWnt/β-カテニンの活性化を阻害することで、EMTを抑制した。低酸素はCRC細胞から分泌されるエクソソソームmiR-1255b-5pを減少させ、hTERTの発現を増加させてEMTとテロメラーゼ活性を亢進させた。マウスCRCモデルにおいて、miR-1255b-5pを過剰発現させた低酸素エクソソームは、EMT、腫瘍の進行、肝転移を抑制した。これらの結果は、miR-1255b-5pの抗腫瘍的な役割と、hTERTを介したEMTの制御に関与していることを示唆している。本研究では、テロメラーゼの制御をマイクロRNAで制御することが、将来のCRC治療のための有望な治療戦略であることを示唆している。
Cancer cells undergo epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) in response to hypoxia. Exosomes produced in tumor microenvironments carry microRNAs that affect proliferation, metastasis, and EMT. Hypoxic regulation of EMT is associated with telomerase content and stability, but the underlying mechanisms remain unclear. We identified a targeting relationship between tumor-suppressing miR-1255b-5p and human telomerase reverse transcriptase (hTERT) via clinical screening of serum samples in colorectal cancer (CRC) patients. EMT suppression via exosomal miR-1255b-5p delivery was investigated by assessing hTERT expression, Wnt/β-catenin signaling, and telomerase activity. We revealed that hypoxia directly affected exosomal miR-1255b-5p content, the delivery of which between CRC cells significantly impacted cell invasion, EMT-related protein expression, and telomerase stability. Specifically, miR-1255b-5p suppressed EMT by inhibiting Wnt/β-catenin activation via hTERT inhibition. Hypoxia reduced exosomal miR-1255b-5p secreted by CRC cells, thereby increasing hTERT expression to enhance EMT and telomerase activity. In a mouse CRC model, hypoxic exosomes containing overexpressed miR-1255b-5p attenuated EMT, tumor progression, and liver metastasis. Our results suggest the anti-tumor role of miR-1255b-5p and its involvement in the regulation of hTERT-mediated EMT. We propose that microRNA-targeted regulation of telomerase is a promising therapeutic strategy for future CRC treatment.
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