認知的に正常な高齢者における神経変性のバイオマーカーエビデンスに関連する血漿代謝物

Plasma metabolites associated with biomarker evidence of neurodegeneration in cognitively normal older adults.

• Pratishtha Chatterjee
• Yeo-Jin Cheong
• Atul Bhatnagar
• Kathryn Goozee
• Yunqi Wu
• Matthew McKay
• Ian J Martins
• Wei L F Lim
• Steve Pedrini
• Michelle Tegg
• Victor L Villemagne
• Prita R Asih
• Preeti Dave
• Tejal M Shah
• Cintia B Dias
• Stephanie J Fuller
• Heidi Hillebrandt
• Sunil Gupta
• Eugene Hone
• Kevin Taddei
• Henrik Zetterberg
• Kaj Blennow
• Hamid R Sohrabi
• Ralph N Martins

抄録

アルツハイマー病（AD）は進行性の神経変性疾患であり、現在のところ治療法はありません。アルツハイマー病の発症前に神経変性に関連する生化学的変化を明らかにすることは、神経変性に関連する生物学的メカニズムの解明につながり、創薬標的の同定にも役立つ可能性があります。そこで、本研究では、神経変性のマーカーである血漿ニューロフィラメント軽鎖（NF-L）と、様々な細胞過程の産物である血漿中代謝物との関連を調べた。Kerr Anglican Retirement Village Initiative in Ageing Health（KARVIAH）コホート（100名の認知機能正常高齢者）を対象に、超高感度一分子アレイ（Simoa）技術（Quanterix社）を用いて測定した血漿中NF-Lと、質量分析法（AbsoluteIDQ® p400HRキット、BIOCRATES社）を用いて測定した血漿中代謝物の関連を調べました。生体アミンに属する代謝物（クレアチニン、対称ジメチルアルギニン、非対称ジメチルアルギニン。ADMA、キヌレニン、トランス-4-ヒドロキシプロリン）、アミノ酸（シトルリン、プロリン、アルギニン、アスパラギン、フェニルアラニン、スレオニン）、およびアシルカルニチンのクラスに属する代謝物は、血漿中NF-Lと正の相関を示し、神経変性と神経伝達物質の調節、一酸化窒素のホメオスタシス、炎症、ミトコンドリア機能に関連する生物学的経路との関連を示唆した。さらに、ポジトロン断層撮影法で評価した脳アミロイドβ負荷の低/高負荷（Aβ/+）に基づいて参加者を層別化したところ、Aβ+群では、ADMA、プロリン、アルギニン、アスパラギン、フェニルアラニン、アシルカルニチン種のみがNF-Lと相関しており、これらの代謝物と神経変性との関連がAD関連の神経病理に関連している可能性が示唆されました。血漿中NF-Lとの関連が確認された代謝物は、神経変性疾患の予後マーカーとなる可能性がありますが、今回の知見を独立したコホートで横断的および縦断的に検証するためには、さらなる研究が必要です。

Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that currently has no cure. Identifying biochemical changes associated with neurodegeneration prior to symptom onset, will provide insight into the biological mechanisms associated with neurodegenerative processes, that may also aid in identifying potential drug targets. The current study therefore investigated associations between plasma neurofilament light chain (NF-L), a marker of neurodegeneration, with plasma metabolites that are products of various cellular processes. Plasma NF-L, measured by ultrasensitive Single molecule array (Simoa) technology (Quanterix) and plasma metabolites, measured by mass-spectrometry (AbsoluteIDQ® p400HR kit, BIOCRATES), were assessed in the Kerr Anglican Retirement Village Initiative in Ageing Health (KARVIAH) cohort comprising 100 cognitively normal older adults. Metabolites belonging to biogenic amine (creatinine, symmetric dimethylarginine, asymmetric dimethylarginine; ADMA, kynurenine, trans-4-hydroxyproline), amino acid (citrulline, proline, arginine, asparagine, phenylalanine, threonine) and acylcarnitine classes were observed to have positive correlations with plasma NF-L, suggesting a link between neurodegeneration and biological pathways associated with neurotransmitter regulation, nitric oxide homeostasis, inflammation and mitochondrial function. Additionally, after stratifying participants based on low/high brain amyloid-β load (Aβ-/+) assessed by positron emission tomography, only ADMA, proline, arginine, asparagine, phenylalanine and acylcarnitine species continued to correlate with NF-L in the Aβ+ group, suggesting that the association of these metabolites with neurodegeneration may be relevant to AD-related neuropathology. Metabolites identified to be associated with plasma NF-L may have the potential to serve as prognostic markers for neurodegenerative diseases, however, further studies are required to validate the current findings in an independent cohort, both cross-sectionally and longitudinally.

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