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ヒトパピローマウイルス16型E7はEGFR/PI3K/AKT1/NRF2シグナル伝達経路を促進し、口腔癌細胞のPIR/NF-κB活性化に寄与している
Human Papillomavirus 16 E7 Promotes EGFR/PI3K/AKT1/NRF2 Signaling Pathway Contributing to PIR/NF-κB Activation in Oral Cancer Cells.
PMID: 32679705 DOI: 10.3390/cancers12071904.
抄録
口腔がんのサブセットは、高リスクのヒトパピローマウイルス（HR-HPV）感染と病因的に関連しており、HPV16はこれらのがんで最も頻繁に発見されるHR-HPV型である。HR-HPV の発がん性の役割は、E6 および E7 オンコタンパク質の過剰発現に強く依存しており、それぞれ p53 および pRb の分解を誘導する。さらに、HR-HPV オンコプロテインは、活性化 B 細胞の核内因子κ-光鎖エンハンサー（NF-κB）の制御に関与し、がんの進行や転移を誘導することが示唆されています。これまでに、HPV16 E7 オンコプロテインがピリンのアップレギュレーションを促進し、上皮間葉転換（EMT）や細胞移動を促進し、ピリンが酸化ストレスセンサーや NF-κB の活性化に関与していることを報告してきました。本研究では、HPV16 E7 由来のピリン過剰発現が EGFR/PI3K/AKT1/NRF2 シグナルを促進し、口腔腫瘍細胞において PIR/NF-κB 活性化を引き起こすメカニズムを明らかにしました。今回の結果は、E7が口腔癌の進行に寄与する新たなメカニズムを示しており、PIRが新たな治療標的となる可能性を示唆しています。
A subset of oral carcinomas is etiologically related to high-risk human papillomavirus (HR-HPV) infection, with HPV16 being the most frequent HR-HPV type found in these carcinomas. The oncogenic role of HR-HPV is strongly dependent on the overexpression of E6 and E7 oncoproteins, which, in turn, induce p53 and pRb degradation, respectively. Additionally, it has been suggested that HR-HPV oncoproteins are involved in the regulation of nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB), inducing cancer progression and metastasis. Previously, we reported that HPV16 E7 oncoprotein promotes Pirin upregulation resulting in increased epithelial-mesenchymal transition (EMT) and cell migration, with Pirin being an oxidative stress sensor and activator of NF-κB. In this study, we demonstrate the mechanism by which HPV16 E7-mediated Pirin overexpression occurs by promoting EGFR/PI3K/AKT1/NRF2 signaling, thus causing PIR/NF-κB activation in oral tumor cells. Our results demonstrate a new mechanism by which E7 contributes to oral cancer progression, proposing PIR as a potential new therapeutic target.