腫瘍細胞におけるセカロン酸の化学的およびトランスクリプトームプロファイリング、微小管破壊および細胞死誘導

Chemometric and Transcriptomic Profiling, Microtubule Disruption and Cell Death Induction by Secalonic Acid in Tumor Cells.

• Nadire Özenver
• Mona Dawood
• Edmond Fleischer
• Anette Klinger
• Thomas Efferth

抄録

自然は、創薬のためのユニークな生理活性リード構造を提供してくれ、新薬の供給源として欠かすことのできない存在です。本研究では、天然由来のエルゴクローム色素であるSecalonic Acid F（SAF）を用いて、様々な白血病および多発性骨髄腫細胞に対する細胞毒性をレザズリンアッセイで調べました。SAFは白血病および多発性骨髄腫細胞の両方に対して細胞毒性を示した。一般に、多発性骨髄腫細胞は白血病細胞よりもSAFに対して感受性が高かった。多発性骨髄腫細胞株の中で最も影響を受けたのはNCI-H929細胞であり、これらの細胞に対するSAFの作用機序を評価するためにさらなる研究が行われた。細胞周期解析の結果、SAFはNCI-H929細胞においてSおよびG2/M停止を誘導することが明らかになった。SAFに関連したアポトーシスと壊死は細胞毒性をもたらした。SAFはさらにチューブリンネットワークの解離を促進し、これも細胞毒性の一因となっていると考えられた。NCI 腫瘍細胞株パネルのトランスクリプトームワイド発現プロファイルの COMPARE および階層的クラスター解析により、多数の細胞プロセス（細胞分化、細胞遊走、その他多数のシグナル伝達経路など）に関与する遺伝子が、セカロン酸の logIC 値と顕著に相関していることが確認された。結論として、本研究は多発性骨髄腫に対するSAFの治療の可能性を支持するものである。

Nature is an indispensable source of new drugs, providing unique bioactive lead structures for drug discovery. In the present study, secalonic acid F (SAF), a naturally occurring ergochrome pigment, was studied for its cytotoxicity against various leukemia and multiple myeloma cells by the resazurin assay. SAF exhibited cytotoxic activity on both leukemia and multiple myeloma cells. Generally, multiple myeloma cells were more sensitive to SAF than leukemia cells. NCI-H929 cells were the most affected cells among the tested panel of multiple myeloma cell lines and were taken for further studies to assess the mode of action of SAF on those cells. Cell cycle analysis revealed that SAF induced S and G2/M arrest in NCI-H929 cells. SAF-associated apoptosis and necrosis resulted in cytotoxicity. SAF further inclined the disassembly of the tubulin network, which may also account for its cytotoxicity. COMPARE and hierarchical cluster analyses of transcriptome-wide expression profiles of the NCI tumor cell line panel identified genes involved in numerous cellular processes (e.g., cell differentiation, cell migration, and other numerous signaling pathways) notably correlated with logIC values for secalonic acid. In conclusion, the present study supports the therapeutic potential of SAF to treat multiple myeloma.